曲前列尼爾注射液

蒙脫石散

本品主要成份為曲前列尼爾。

本品含蒙脫石應為標示量的95.0%~105.0%；含有二氧化硅(SIO2)應為蒙脫石標示量的55.0%~65.0%，含有二氧化鋁(AL2O2)應為蒙脫石標示量的12.0%~25.0^%。輔料為香蘭素、葡萄糖、糖精鈉。

兆科藥業(yè)(合肥)有限公司

山東仙河藥業(yè)有限公司

國藥準字H20203101

國藥準字H20046384

本品適用于治療肺動脈高壓（PAH，WHO分類1），以減輕運動引起的相關癥狀。在建立本品療效的研究中，研究受試者包括NYHA功能分級II-IV級的原發(fā)性和遺傳性肺動脈高壓（58%）、與先天性體肺循環(huán)分流相關的肺動脈高壓（23%）以及與結(jié)締組織疾病相關的肺動脈高壓（19%）。

成年人及兒童急、慢性腹瀉。

本品用20ml玻璃瓶包裝，共有四個規(guī)格，分別含有20、50、100或200mg曲前列尼爾（1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml或10mg/ml）。本品輸注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。 1、首次接受前列環(huán)素輸注治療患者的初始劑量：本品只能連續(xù)皮下（SC）或靜脈（IV）輸注。皮下輸注是首選給藥路徑，但是，如果因為輸注部位嚴重疼痛或反應而不能耐受皮下給藥，也可經(jīng)中心靜脈導管給藥。初始輸注速率為1.25ng/kg/min。如果由于全身效應不能耐受初始劑量，應將注射速率降低至0.625ng/kg/min。 2、劑量調(diào)整： （1）長期劑量調(diào)整的目標是確定曲前列尼爾的劑量，使其可改善肺動脈高壓癥狀，同時減少本品的其他藥理學效應（頭痛、惡心、嘔吐、坐立不安、焦慮以及輸注部位疼痛或反應）。 （2）根據(jù)臨床療效進行劑量調(diào)整。在治療的前四周，輸注速率的增加值為每周1.25ng/kg/min，之后為每周2.5ng/kg/min。如能夠耐受，可以更高頻率調(diào)整劑量。劑量＞40ng/kg/min的臨床應用經(jīng)驗非常少。應避免突然停止輸注。可在中斷數(shù)小時內(nèi)重新以相同劑量速率給藥，如果中斷時間較長可能需要重新滴定劑量。 （3）肝功能不全患者：對于輕至中度肝功能不全患者，本品初始劑量應為0.625ng/kg/min，給藥劑量應按理想體重計算，劑量增加須謹慎。尚未在嚴重肝功能不全患者中進行研究。 （4）腎功能不全患者：尚未對腎功能不全患者進行研究。 3、用藥方法：注射給藥前，應目檢藥品中是否存在顆粒物和變色。如本品存在顆粒物或變色，則不可使用。 （1）皮下輸注：本品使用皮下藥物專用的輸液泵，經(jīng)插入式皮下導管連續(xù)皮下輸注給藥。為避免藥物輸注中斷，在發(fā)生此情況時患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。 本品給藥使用的移動式輸液泵應滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②最低輸注速度可調(diào)整限度約為0.002ml/h。 ③在輸液管阻塞/不輸液、設備電量低、程序錯誤和馬達故障時，應有報警提醒。 ④輸液速度準確率在±6%或更佳。 ⑤正壓驅(qū)動。貯液器應由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 根據(jù)患者劑量（ng/kg/min）、體重（kg）以及藥品規(guī)格（mg/ml）計算皮下輸注速率（ml/h），無需進一步稀釋。使用過程中，裝有未稀釋本品的貯液器（注射器）在37℃條件下可給藥至72h。 （2）靜脈輸注：本品必須用無菌注射用水或0.9%氯化鈉注射液稀釋，然后使用靜脈藥物輸送專用的輸液泵經(jīng)留置中心靜脈導管連續(xù)靜脈輸注給藥。如臨床需要，可在大靜脈中放置一個臨時外周靜脈套管，用于本品短期給藥。外周靜脈輸注數(shù)小時可能會增加血栓性靜脈炎的風險。為避免藥物輸注中斷，在發(fā)生此情況時患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。本品給藥使用的移動式輸液泵應滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②在輸液管阻塞/不輸液、設備電量低、程序錯誤和馬達故障時，應有報警提醒。 ③輸液速度準確率在±6%或更佳。 ④正壓驅(qū)動。貯液器應由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 稀釋低至0.004mg/ml（4000ng/ml）濃度的本品在室溫下可穩(wěn)定儲存48h。當使用合適的輸液泵和貯液器時，首先應根據(jù)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換之間理想的輸注周期為48h選擇靜脈輸注速率。典型的靜脈輸注貯液器為50ml或100ml。相關計算公式詳見說明書。

口服，成人每次1袋(3克)，一日3次。兒童1歲以下每日1袋，分3次服；1-2歲每日1-2袋，分3次服；2歲以上每日2-3袋，分3次服，服用時將本品倒入半杯溫開水(約50毫升)中混勻快速服完。治療急性腹瀉時劑量應加倍。

尚不明確。

少數(shù)人可能產(chǎn)生輕度便秘。

1、臨床試驗經(jīng)驗： （1）皮下給藥的不良事件： ①本品皮下給藥后出現(xiàn)多種不良事件，其中多數(shù)不良事件可能與基礎疾病有關（呼吸困難、疲勞、胸痛、右心衰竭以及蒼白）。在本品皮下給藥的臨床試驗中，曲前列尼爾治療患者最常見的不良事件是輸注部位出現(xiàn)疼痛和反應。輸注部位反應定義為不包括疼痛或出血/擦傷的任何局部不良事件，包括紅斑、硬化或皮疹。有時會出現(xiàn)輸注部位嚴重反應，可能導致停止治療。 ②本品皮下或靜脈給藥的其它不良事件：包括腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴張以及惡心。一般認為這些不良反應與本品藥理學效應有關。 （2）長期給藥的不良事件詳見說明書。 （3）藥物輸送系統(tǒng)導致的不良事件：本品皮下給藥對照試驗中，無藥物輸送系統(tǒng)相關感染的報告。共出現(xiàn)187例輸注系統(tǒng)并發(fā)癥，即28%的患者（23%本品，33%安慰劑），其中173例（93%）與輸液泵相關，14例（7%）與輸注器相關。這些患者中有8人（本品組4人，安慰劑組4人）報道了輸注系統(tǒng)并發(fā)癥導致的非嚴重不良事件。輸注系統(tǒng)問題導致的不良事件主要與本品藥物過量癥狀（如惡心）或出現(xiàn)PAH癥狀（如呼吸困難）有關。這些不良事件一般通過校正輸液泵或輸液裝置解決，例如更換注射器或電池，重新設置泵或整理輸送通道。輸注系統(tǒng)問題導致的不良事件不會引起臨床不穩(wěn)定或病情迅速惡化。除了皮下給藥期間藥物輸注系統(tǒng)引起的不良事件之外，靜脈輸注方式給藥引起的不良事件包括手臂腫脹、感覺異常、血腫和疼痛。 2、上市后經(jīng)驗： 除臨床試驗報告的不良事件外，本品在上市后使用過程中出現(xiàn)了下列不良事件：外周靜脈輸注伴隨的血栓性靜脈炎、血小板減少癥和骨痛。另外，已有全身皮疹（有時為斑疹或丘疹）、蜂窩組織炎的報道。

本品為天然蒙脫石微粒粉劑，具有層紋狀結(jié)構(gòu)和非均勻性電荷分布，對消化道內(nèi)的病毒、病菌及其產(chǎn)生的毒素、氣體等有極強的固定、抑制作用，使其失去致病作用；此外對消化道黏膜還具有很強的覆蓋保護能力，修復、提高黏膜屏障對攻擊因子的防御功能，具有平衡正常茵群和局部止痛作用。

1、藥物輸送系統(tǒng)導致的風險： （1）本品采用留置中心靜脈導管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導致血流感染（BSIs）和敗血癥，可能是致命的。因此，連續(xù)皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。 （2）一項曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗中（n=47），在大約35患者年中有7例導管相關感染，或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈注射曲前列尼爾治療PAH，每用藥3年約發(fā)生1次BSI（血液細菌培養(yǎng)陽性）。 2、一般使用條件：只有具有診斷和治療肺動脈高壓經(jīng)驗的臨床醫(yī)生可以使用本品。本品是一種強效的肺部和全身血管擴張劑。本品必須在具有足夠的生理監(jiān)控和緊急救護人員及設備的醫(yī)療場所開始給藥。本品可長期使用，但應慎重考慮患者使用本品和維護注射系統(tǒng)的能力。 3、劑量調(diào)整：如癥狀未改善或惡化應增加劑量，如出現(xiàn)過度藥理效應或不可接受的輸注部位癥狀應減少劑量。 4、突然停藥或突然大幅降低劑量：突然停藥或突然大幅降低劑量可能會導致肺動脈高壓癥狀惡化，應避免突然停藥或突然大幅降低劑量。 5、肝或腎功能不全患者肝或腎功能不全患者應緩慢增加劑量，因為與肝、腎功能正?；颊呦啾?，這些患者全身暴露濃度可能更大。 6、其它藥物對曲前列尼爾的作用同時服用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（Cmax和AUC）。同時服用CYP2C8酶誘導劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會增加與曲前列尼爾有關的不良事件，而暴露量減少可能降低臨床療效。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦用藥：妊娠大鼠，在器官形成和妊娠后期以高達900ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的117倍，以ng/m2計，約為臨床試驗達到的平均速率的16倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，未對胎仔造成傷害。妊娠家兔，在胎仔器官形成期以150ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的41倍，以ng/m2計，約為臨床試驗使用的平均速率的5倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，使胎仔骨骼變異（兩側(cè)肋骨或腰上右雛肋）的發(fā)生率以及母體毒性（體重和食量下降）增加。大鼠從妊娠至哺乳結(jié)束以最高450ng/kg/min速率連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，對幼仔的生長和發(fā)育無影響。由于動物生殖試驗不一定能預示人體反應，所以妊娠期間應慎用本品。動物試驗未觀察到曲前列尼爾對生產(chǎn)和分娩有治療相關影響。曲前列尼爾對人類生產(chǎn)和分娩的影響尚不清楚。 （2）哺乳期婦女用藥：尚不清楚曲前列尼爾是否通過人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鑒于多種藥物均經(jīng)人乳汁排泄，所以哺乳期婦女應慎用本品。 8、兒童用藥：尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。臨床試驗中年齡≤16歲患者數(shù)量較少，故不能確定兒童患者的反應是否與成年患者不同?？傊?，必須謹慎選擇劑量。 9、老年用藥：臨床試驗未包括足夠數(shù)量年齡≥65歲的患者，故不能確定老年患者的反應是否不同于年輕患者?？傊紤]到老年患者的肝﹑腎或心臟功能衰退，以及伴隨疾病或應用其他藥物治療的比率更高，老年患者的劑量選擇應特別慎重。 10、藥物過量：在臨床試驗期間，本品用藥過量的體征和癥狀是劑量限制性藥理學效應的擴大，包括潮紅、頭痛、低血壓、惡心、嘔吐以及腹瀉。大部分事件是自限性的，在降低劑量或停止用藥后消失。在對照臨床研究中有7例患者接受了超劑量給藥，在隨后的開放治療中又有7例患者接受了超劑量給藥；這些超劑量事件是由于意外注射給藥﹑輸液泵給藥速率程序錯誤以及處方劑量錯誤所致。有2例患者因本品輸送過量產(chǎn)生了重大的血液動力學相關不良反應（低血壓、近乎暈厥）。1名兒童患者經(jīng)中心靜脈導管意外給予曲前列尼爾7、5mg，出現(xiàn)的癥狀包括潮紅、頭痛、嘔吐、低血壓和癲癇并出現(xiàn)幾分鐘的意識喪失。隨后，該患者的上述癥狀消失。

1.治療急性腹瀉時，應注意糾正脫水。 2.如出現(xiàn)便秘，可減少劑量繼續(xù)服用。 3.需同服腸道殺菌藥時，請咨詢醫(yī)師。 4.兒童用量請咨詢醫(yī)師或藥師。 5.兒童急性腹瀉服用本品1天后，慢性腹瀉服用2-3天后癥狀未改善，請咨詢醫(yī)師或藥師。 6.如服用過量或出現(xiàn)嚴重不良反應，請立即就醫(yī)。 7.當本品性狀發(fā)生改變時禁用。 8.兒童必須在成人監(jiān)護下使用。 9.請將此藥品放在兒童不能接觸的地方。 10.兒童必須在成人監(jiān)護下使用。 11.如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。