白消安

蒙脫石散

本品主要成分為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。

本品每袋含蒙脫石3克。輔料為：一水葡萄糖、糖精鈉。

河南啟新藥業(yè)有限公司

博福-益普生(天津)制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H41021987

國(guó)藥準(zhǔn)字H20000690

白消安片：

用于成年人及兒童急、慢性腹瀉。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 白消安片： 成人常用量：慢性粒細(xì)胞白血病，每日總量4-6mg/m2，每日一次。如白細(xì)胞數(shù)下降至20×109/L則需酌情停藥?；蚪o維持量每日或隔日1-2mg，以維持白細(xì)胞計(jì)數(shù)在10×109/L左右。 白消安注射液： 1、本品應(yīng)通過(guò)中心靜脈導(dǎo)管給藥，每次給藥需輸注2小時(shí)，每6小時(shí)一次連續(xù)4天，共16次。所有患者均應(yīng)預(yù)防性給予苯妥因，因?yàn)橐阎紫部赏ㄟ^(guò)血腦屏障并誘發(fā)癲癇。苯妥因使白消安的血漿AUC下降15%；而其它抗驚厥藥物則可能使白消安血漿AUC升高，從而增加肝靜脈閉塞癥或癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如必須使用其他抗驚厥藥，則應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿白消安的暴露程度（見(jiàn)藥物相互作用）。止吐藥應(yīng)在第一次開(kāi)始之前給予，并按一定計(jì)劃在整個(gè)用藥期間持續(xù)給藥。 2、按校準(zhǔn)的理想體重給藥時(shí)，本品清除率的可預(yù)測(cè)性最好。若依據(jù)實(shí)際體重、理想體重或其他因子計(jì)算本品的劑量，則可能使消瘦、正常和肥胖患者之間的清除率產(chǎn)生顯著不同。在組成骨髓或外周血祖細(xì)胞移植預(yù)處理方案時(shí)，本品的成人劑量通常為0.8mg/kg，取理想體重或?qū)嶋H體重的低值，每6小時(shí)給藥一次連續(xù)4天（共16次）。對(duì)肥胖或特別肥胖的患者，本品應(yīng)按校準(zhǔn)的理想體重給藥。理想體重（IBW）的計(jì)算公式如下（身高cm，體重kg）：IBW（kg，男性）=50+0.91（身高cm-152）IBW（kg，女性）=45+0.91（身高cm-152）。校準(zhǔn)的理想體重（AIBW）公式為：AIBW=IBW+0.25（實(shí)際體重-IBW）。 3、在骨髓移植前3天，本品第16次給藥之后6小時(shí)，給予環(huán)磷酰胺，劑量為60mg/kg，每次靜注1小時(shí)，每天一次共2天。

口服。成人每次1袋（3克），一日3次。

1、本品有可能增加胎兒死亡及先天畸形的危險(xiǎn)，因此在妊娠初期三個(gè)月內(nèi)不能用此藥。 2、既往對(duì)此藥過(guò)敏的病人。

偶見(jiàn)便秘，大便干結(jié)。

兒童注意事項(xiàng)： 兒童可安全服用本品，但需注意過(guò)量服用易引起便秘。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦及哺乳期婦女可安全服用本品。 老人注意事項(xiàng)： 老年人可安全服用本品。

白消安片： 1、可產(chǎn)生骨髓抑制。常見(jiàn)為粒細(xì)胞減少，血小板減少。嚴(yán)重者需及時(shí)停藥。 2、長(zhǎng)期服用或用藥過(guò)大可致肺纖維化。可有皮膚色素沉著，高尿酸血癥及性功能減退，男性乳房女性化，睪丸萎縮，女性月經(jīng)不調(diào)等。白內(nèi)障，多型紅斑皮疹，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎為罕見(jiàn)不良反應(yīng)。曾有個(gè)別報(bào)道使用高劑量后出現(xiàn)癲癇發(fā)作；心內(nèi)膜纖維化，并由此出現(xiàn)相應(yīng)癥狀；以及少見(jiàn)的肝靜脈閉鎖。 白消安注射液： 1、二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶劑，曾在1962年，被作為潛在的癌癥化療藥物研究。在I期試驗(yàn)中，最大耐受劑量（MTD）為14.8g/m2/d，連用四天。按mg/m2計(jì)算，推薦劑量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期試驗(yàn)中的劑量限制性毒性為肝臟毒性（表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶SGOT升高）以及神經(jīng)系統(tǒng)毒性（表現(xiàn)為幻覺(jué)）?；糜X(jué)多在DMA給藥計(jì)劃完成一天后發(fā)生，并伴有腦電圖改變。本品推薦用于預(yù)處理方案的劑量為0.8mg/kg，每6小時(shí)一次共16次，而DMA發(fā)生幻覺(jué)的最低劑量為上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神經(jīng)毒性包括嗜睡、困倦和精神錯(cuò)亂。但對(duì)于在本品使用中觀察到的肝毒性和神經(jīng)毒性，已很難確定DMA和/或其它合并用藥在其中相對(duì)的作用程度。用推薦劑量方案的本品治療，將在100%的患者中產(chǎn)生深度骨髓抑制，包括粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、貧血或血液成分聯(lián)合缺乏。不良反應(yīng)的主要信息來(lái)源為本品的臨床試驗(yàn)（n=61），以及從文獻(xiàn)中找到的高劑量口服白消安預(yù)處理隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)資料。本品的臨床試驗(yàn)：在本品的同種異體干細(xì)胞移植臨床試驗(yàn)中，所有患者均給予本品，每次0.8mg/kg，靜脈滴注2小時(shí)，每6小時(shí)一次，四天內(nèi)共給16次，聯(lián)合給予環(huán)磷酰胺60mg/kg2天。接受這一劑量的可評(píng)價(jià)患者中，93%在第9次給藥時(shí)AUC維持在1500Mmin以下，通常認(rèn)為在這一水平下可使肝靜脈閉塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最小。 2、以下部分描述了本品臨床試驗(yàn)中有臨床意義的不良事件，不論是否由該藥物引起。 （1）血液系統(tǒng)：在推薦劑量方案下，本品使100%的患者發(fā)生深度骨髓抑制。研究中對(duì)大多數(shù)患者進(jìn)行了重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）預(yù)防性給藥；造血祖細(xì)胞輸注后，中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至≥500個(gè)/mm3的中位時(shí)間為13天，每個(gè)患者的血小板輸注中位次數(shù)為6，紅細(xì)胞輸注中位次數(shù)為4。報(bào)告有1例（2%）凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。 （2）胃腸道：胃腸道毒性很常見(jiàn)，通常被認(rèn)為與藥物有關(guān)。僅少數(shù)被歸入嚴(yán)重毒性。同種異體移植臨床試驗(yàn)至移植后28天時(shí)，92%的患者發(fā)生輕或中度惡心，95％患者出現(xiàn)輕或中度嘔吐，7%發(fā)生嚴(yán)重惡心。同種異體移植臨床試驗(yàn)中，本品給藥期間（移植前7天至移植前4天）的嘔吐發(fā)生率為43%。26%患者發(fā)生3-4級(jí)口腔炎，2%患者發(fā)生3級(jí)食管炎。同種異體試驗(yàn)中3-4級(jí)腹瀉的發(fā)生率為5%，輕中度腹瀉的發(fā)生率為75%。輕中度便秘發(fā)生于38%的患者，8%患者出現(xiàn)腸梗阻且其中2%為重度。44%患者報(bào)告了輕中度消化不良。2%患者出現(xiàn)嘔血。2%患者發(fā)生胰腺炎。24%患者有輕中度直腸不適。重度厭食見(jiàn)于21%患者而輕中度見(jiàn)于64%患者。 （3）肝臟：同種異體干細(xì)胞移植試驗(yàn)中，高膽紅素血癥發(fā)生于49%的患者。移植28天內(nèi)有30%患者出現(xiàn)3/4級(jí)高膽紅素血癥，其中的5%為威脅生命的。6名患者的高膽紅素血癥與移植物抗宿主病有關(guān)，5名則與肝靜脈閉塞癥有關(guān)。SGPT升高的3/4級(jí)升高見(jiàn)于7%患者。15%患者有輕中度堿性磷酸酶升高。12%患者發(fā)生輕中度黃疸，6%患者出現(xiàn)肝臟腫大。 （4）肝靜脈閉塞癥：已知肝靜脈閉塞癥（HVOD）是移植前預(yù)處理的一種潛在并發(fā)癥。參加同種異體研究的61名患者有5名（8%）發(fā)生HVOD，其中2名為致死性。 （5）移植物抗宿主?。和N異體研究中，移植物抗宿主?。℅VHD）發(fā)生于18%的患者（11/16）；3%為重度，15%為輕中度。有3例（5%）因GVHD而死亡。 （6）水腫：79%患者出現(xiàn)某種形式的水腫，高血容量或體重增加；所有事件均報(bào)告為輕中度。 （7）感染/發(fā)熱：51%的患者經(jīng)歷過(guò)1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎，而3%患者的肺炎是威脅生命的。80％患者出現(xiàn)發(fā)熱，78%為輕中度，3%為重度。46%患者曾有寒戰(zhàn)。 （8）心血管系統(tǒng)：44%患者報(bào)告了輕中度心動(dòng)過(guò)速。7名患者（11%）首次報(bào)告于本品給藥期間。其他的心律失常均為輕中度，包括心律不齊（5％）、房顫（2%）、室性早搏（2％）和III度傳導(dǎo)阻滯（2％）。輕或中度血栓形成見(jiàn)于33%患者，所有病例均與中央靜脈導(dǎo)管有關(guān)。36%患者報(bào)告了高血壓，其中3/4級(jí)為7%。11%患者報(bào)告了低血壓，3%患者為3/4級(jí)。25%患者報(bào)告有輕度的血管擴(kuò)張（潮紅或熱性紅斑）。其它心血管事件還包括心肌肥大（5％）、輕度的心電圖異常（2％）、3/4級(jí)左心衰竭（1名患者，2％），中度的心包積液（2％）。這些事件大多是在用環(huán)磷酰胺后報(bào)告的。 （9）肺：25%患者發(fā)生輕度或中度呼吸困難，2%發(fā)生重度呼吸困難。1名患者（2%）出現(xiàn)重度過(guò)度通氣；另2名患者（3%）則為輕中度。分別有44%和28%的患者報(bào)告了輕度鼻炎和輕中度咳嗽。25%患者報(bào)告了輕度鼻出血。同種異體研究中，3名患者（5%）被證實(shí)發(fā)生肺泡出血，這3人均需機(jī)械通氣支持，最終均死亡；另1名患者，經(jīng)電子胸腔鏡楔形活檢發(fā)現(xiàn)非特異性肺間質(zhì)纖維化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均為輕或中度，包括咽炎（18%）、呃逆（18%）哮喘（8％）、肺不張（2％）、胸腔積液（3％）、低氧血癥（2％）、咯血（3%）和鼻竇炎（3%）。 （10）神經(jīng)系統(tǒng)：報(bào)告最多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件為：失眠（84%），焦慮（75%），眩暈（30%）和抑郁（23%）；除1名患者（1%）發(fā)生重度失眠之外，上述不良反應(yīng)均為輕或中度。1名患者（1%）在HVOD繼發(fā)的多器官功能衰竭終末期，出現(xiàn)威脅生命的大腦出血和昏迷。其他重度不良事件包括：譫妄（2%），騷動(dòng)不安（2%）和腦?。?%）。精神錯(cuò)亂的總發(fā)生率為11%，5%患者報(bào)告發(fā)生幻覺(jué)。同種異體研究中出現(xiàn)譫妄和幻覺(jué)的患者，其精神錯(cuò)亂發(fā)生在本品給藥完成時(shí)。在本品同種異體臨床研究中，困倦總發(fā)生率為7%，嗜睡發(fā)生率為2%。自身移植研究中，盡管給予了苯妥因預(yù)防，仍有1名患者在環(huán)磷酰胺給藥時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。 （11）腎：21%患者血清肌酐輕中度升高。3%患者BUN升高，而3/4級(jí)升高的患者達(dá)2%。7%患者有排尿困難，15%有少尿，8%出現(xiàn)血尿。在同種異體臨床試驗(yàn)中，有4例（7%）3/4級(jí)的出血性膀胱炎。 （12）皮膚：報(bào)告有皮疹（57%）和瘙癢（28%），兩類(lèi)事件絕大部分為輕度。15%的患者輕度脫發(fā)，2%為中度脫發(fā)。10%患者報(bào)告了輕度皰疹，8%有輕中度斑丘疹。10%患者出現(xiàn)大皰，5%出現(xiàn)剝脫性皮炎。紅斑結(jié)節(jié)見(jiàn)于2%患者，痤瘡見(jiàn)于7%患者，8%患者發(fā)生皮膚褪色。 （13）代謝：67%患者出現(xiàn)高血糖，3/4級(jí)高血糖見(jiàn)于15%患者。77%患者有輕中度低鎂血癥；輕中度低鉀血癥有62%，而重度低鉀有2%；輕中度低鈣為46%，重度低鈣有3%，輕中度低磷有17%，低鈉血癥有2%。 （14）其他：報(bào)告的其它不良事件包括：頭痛（輕中度46%，重度5%）、腹痛（輕中度69%，重度3%）、虛弱（輕中度49%，重度2%）、非特異性疼痛（輕中度43%，重度2%）、過(guò)敏反應(yīng)（輕中度24%，重度2%）、注射部位炎癥（輕中度25%）、注射部位疼痛（輕中度15%）、胸痛（輕中度26%）、背痛（輕中度23%）、肌肉痛（輕中度16%）、關(guān)節(jié)痛（輕中度13%）以及聽(tīng)力障礙（3%）。 （15）死亡：同種異體移植研究中，至移植后28天內(nèi)發(fā)生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期間發(fā)生。 3、口服白消安文獻(xiàn)綜述。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，找出四項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)了同種異體骨髓移植治療慢性髓性白血病時(shí)，含高劑量口服白消安的預(yù)處理方案（見(jiàn)“臨床研究”）。下表4總結(jié)了這些試驗(yàn)中報(bào)道的安全性結(jié)果，試驗(yàn)人群患各種血液系統(tǒng)惡性疾?。毙运栊园籽。ˋML）、慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL））。

1.本品具有層紋狀結(jié)構(gòu)及非均勻性電荷分布，對(duì)消化道內(nèi)的病毒、病菌及其產(chǎn)生的毒素有固定，抑制作用;對(duì)消化道粘膜有覆蓋能力，并通過(guò)與粘液糖蛋白相互結(jié)合，從質(zhì)和量?jī)煞矫嫘迯?fù)、提高粘膜屏障對(duì)攻擊因子的防御功能;2.本品不進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，并連同所固定的攻擊因子隨消化道自身蠕動(dòng)排出體外。本品不影響X光檢查，不改變大便顏色，不改變正常的腸蠕動(dòng)。

白消安片： 1、慢粒白血病病人治療時(shí)有大量的細(xì)胞破壞，血及尿中尿酸水平可明顯升高，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生尿酸腎病。 2、對(duì)有骨髓抑制、感染、有細(xì)胞毒藥物或放療史的病人也應(yīng)慎用。 3、治療前及治療中應(yīng)嚴(yán)密觀察血象及肝腎功能的變化，及時(shí)調(diào)整劑量，特別注意檢查血尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率、膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶ALT（SGPT）及血清尿酸。 4、服藥應(yīng)根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)、骨髓抑制程度、個(gè)體差異而調(diào)整劑量。 5、囑病人多攝入液體并堿化尿液或服用別嘌呤醇以防止高尿酸血癥及尿酸性腎病的產(chǎn)生。 6、發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞或血小板迅速大幅度下降時(shí)應(yīng)立即停藥或減量以防止出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：本藥孕婦、哺乳婦女不宜服用。 8、藥物過(guò)量：沒(méi)有藥物可以對(duì)抗使用本藥過(guò)量。 白消安注射液： 1、一般注意事項(xiàng)：血液系統(tǒng)，使用推薦量本品時(shí)，深度骨髓抑制非常普遍?？杀憩F(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏，血小板減少，貧血或者這些情況的任意組合形式。應(yīng)密切觀察患者，是否存在局部或系統(tǒng)性感染以及出血癥狀，應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)患者的血液系統(tǒng)狀態(tài)。告知患者：應(yīng)向患者解釋?zhuān)l(fā)生繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可能升高。實(shí)驗(yàn)室檢查：接受本品的患者需每天檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。包括細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。監(jiān)測(cè)需持續(xù)到確認(rèn)移植成功為止。為監(jiān)測(cè)肝臟毒性（該毒性可能預(yù)示肝靜脈閉塞證的發(fā)生）。應(yīng)每天查血清轉(zhuǎn)氨酶，堿性磷酸酶和膽紅素，一直持續(xù)到移植后28天。腎功能不全，未研究過(guò)本品在腎功能紊亂患者中的應(yīng)用。肝功能不全，尚無(wú)本品在肝功能不全患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)。其他：白消安可在許多器官中導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)異常。有報(bào)道，在淋巴結(jié)、胰腺、甲狀腺、腎上腺、肝、肺、和骨髓中，發(fā)現(xiàn)以巨大、深染的核為特征的細(xì)胞學(xué)異常。這一細(xì)胞異常可以非常嚴(yán)重，以致于在解釋肺，膀胱、乳房和宮頸脫離細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果時(shí)，會(huì)發(fā)生困難。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：給予妊娠婦女白消安治療，可能損害胎兒。若在妊娠期間用藥，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎?；魏彤惓０w形、體重增長(zhǎng)和肌肉骨骼系統(tǒng)的顯著變化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睪丸和卵巢中生殖細(xì)胞缺失。溶劑DMA，給予妊娠婦女時(shí)也可損害胎兒。大鼠中，在胎兒器官形成階段給予DMA400mg/kg/d（按mg/m2計(jì)算，大約為本品每日劑量中所含DMA的40%），引起顯著的發(fā)育異常，最突出的異常包括：全身性水腫，腭裂，脊柱發(fā)育異常，肋骨發(fā)育異常和心臟大血管的嚴(yán)重異常。關(guān)于白消安或DMA在妊娠婦女中的應(yīng)用，尚無(wú)充分的嚴(yán)格對(duì)照研究資料，若在妊娠期間使用本品或患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)告知患者該藥對(duì)胚胎的可能危害。應(yīng)告誡可能懷孕的婦女，在使用該藥期間避孕。 （2）哺乳期婦女：尚不清楚該藥在人乳汁中是否有分泌。因?yàn)樵S多藥物可自人類(lèi)乳汁中分泌，而且人類(lèi)和動(dòng)物研究顯示白消安具有潛在致癌原性，因此應(yīng)權(quán)衡該藥對(duì)哺乳期婦女的重要性，以決定是終止哺乳抑或終止用藥。 3、兒童用藥：尚不明確本品對(duì)兒童的安全性和有效性。有依據(jù)顯示白消安在兒童中清除率高于成人。因此，有必要針對(duì)兒童，開(kāi)發(fā)不同的口服白消安劑量方案。本品在兒童中的藥代動(dòng)力學(xué)研究正在進(jìn)行中。目前尚未確定本品對(duì)兒童的推薦劑量。 4、老年用藥：本品臨床試驗(yàn)的61名治療患者中，5名年齡在55歲以上（57-64歲）。此5人均達(dá)到骨髓清除并植入成功。 5、藥物過(guò)量：除造血祖細(xì)胞移植外，尚無(wú)任何已知的白消安解毒劑。若無(wú)造血祖細(xì)胞支持，推薦劑量的本品會(huì)造成白消安過(guò)量。主要的毒性為深度骨髓造血細(xì)胞減少/再生障礙和全血細(xì)胞減少，同時(shí)還可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、肺和胃腸道。應(yīng)密切監(jiān)察血液系統(tǒng)狀態(tài)，一旦有醫(yī)療指征時(shí)，即應(yīng)開(kāi)始積極支持治療。曾報(bào)道一名體重18kg的4歲兒童，在一次性服用140mg的Myleran片劑后存活下來(lái)；另有一名2歲兒童，在計(jì)劃骨髓移植前無(wú)意中服用了超過(guò)正常量的白消安（2.1mg/kg；總劑量23.3mg/kg），但未發(fā)生不良后果；然而一次2.4g的急性劑量對(duì)另一名10歲男孩卻是致死性的。有報(bào)道白消安可以通過(guò)透析去除，因此一旦過(guò)量可以考慮透析；而且，白消安通過(guò)與谷胱甘肽結(jié)合而代謝，過(guò)量時(shí)也可考慮給予谷胱甘肽。

1.治療急性腹瀉，應(yīng)注意糾正脫水。2.如需服用其它藥物，建議與本品間隔一段時(shí)間。3.過(guò)量服用，易致便秘，小兒服用時(shí)尤其注意。