纈沙坦分散片

替格瑞洛片

本品主要成份為纈沙坦?；瘜W(xué)名稱：(S)-N-戊?；?N-{[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]-甲基}-纈氨酸。分子式：C24H29N5O3分子量：435.5

本品活性成份為替格瑞洛。

山東益健藥業(yè)有限公司

阿斯利康制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20090319

國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020

治療輕，中度原發(fā)性高血壓。

本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來(lái)源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無(wú)差異。 在ACS患者中，對(duì)本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會(huì)降低替格瑞洛減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過(guò)每日100mg。

推薦劑量：本品80mg，每天1次。劑量與種族，年齡、性別無(wú)關(guān)，可以在進(jìn)餐時(shí)或空腹服用(見(jiàn)吸收)。建議每天同一時(shí)間用藥(如早晨)。 用藥2周內(nèi)達(dá)確切降壓效果，4周后達(dá)最大療效。降壓效果不滿意時(shí)．每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。 腎功能不全(嚴(yán)重腎衰者見(jiàn)禁忌)及非膽管源性，無(wú)淤膽的肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量。 纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。

口服。本品可在飯前或飯后服用。 本品起始劑量為單次負(fù)荷量180mg（90mg2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。 除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。 已經(jīng)接受過(guò)負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開(kāi)始使用替格瑞洛。 治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時(shí)間服用一片90mg（患者的下一個(gè)劑量）。 本品的治療時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見(jiàn)【藥理毒理】）。超過(guò)12個(gè)月的用藥經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳吧杏邢蕖?急性冠脈綜合征患者過(guò)早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會(huì)使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，應(yīng)避免過(guò)早中止治療。 特殊人群 兒童患者：本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。 老年患者：無(wú)需調(diào)整劑量。 腎功能損害患者：腎臟損害患者無(wú)需調(diào)整劑量（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。尚無(wú)本品用于腎透析患者的相關(guān)信息。 肝功能損害患者：輕度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對(duì)本品進(jìn)行研究，因此，本品禁用于中-重度肝損害患者。

包括2316名患者的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，全面比較了纈沙坦和安慰劑的副作用。 下表顯示了10個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生情況?；颊叻美i沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人、660人分別服用80mg、160mg。不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量及用藥時(shí)間無(wú)關(guān)因此，將各種劑量下發(fā)生的不良反應(yīng)合并統(tǒng)計(jì)。不良反應(yīng)的發(fā)生率與性別，年齡、種族無(wú)關(guān)。所有發(fā)生率1%的不良反應(yīng)均列于下表中（無(wú)論是否與所研究的藥物有關(guān)）。 表格詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。 其他發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)有：水腫、無(wú)力、失眠、皮疹、性欲降低。這些不良反應(yīng)是否與纈沙坦治療有因果關(guān)系尚不知曉。 產(chǎn)品投入市場(chǎng)后，曾出現(xiàn)一些罕見(jiàn)的報(bào)道，包括血管神經(jīng)性水腫，皮疹，瘙癢及其它超敏反應(yīng)如血清病，血管炎等過(guò)敏性反應(yīng)。 實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果： 罕見(jiàn)情況下，纈沙坦引起血紅蛋白和血球壓積降低。臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，纈沙坦治療組血紅蛋白和血球壓積明顯降低(＞20%)的分別占0.8%和0.4%。安慰劑組占0.1%。 臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少見(jiàn)于1.9%纈沙坦治療患者。1.6%ACEI治療患者纈沙坦組血清肌酐，血鉀，總膽紅素顯著升高者分別為0.8%、4.

詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：早期（妊娠頭3個(gè)月）：妊娠種類B：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對(duì)胎兒沒(méi)有危害。中期和晚期（妊娠第2、第3個(gè)3個(gè)月）：妊娠種類D：有證據(jù)表明對(duì)人類胎兒有危險(xiǎn)，但相對(duì)母親獲得的治療益處而言利大于弊。鑒于血管緊張素II拮抗劑的作用機(jī)制，不能排除對(duì)胎兒的危害。妊娠中，晚期應(yīng)用直接作用于RAAS的藥物，可以導(dǎo)致胎兒傷害或死亡。胎兒從妊娠中期開(kāi)始出現(xiàn)腎灌注，后者依賴于RAAS系統(tǒng)的發(fā)育。因此妊娠中晚期應(yīng)用纈沙坦，風(fēng)險(xiǎn)增高。與其他直接作用于RAAS的藥物相似，纈沙坦不宜用于妊娠期。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡早終止。所有在宮內(nèi)與藥物接觸過(guò)的新生兒應(yīng)密切觀察，保證足夠的尿量，防止高血鉀。監(jiān)測(cè)血壓，必要時(shí)采用適當(dāng)?shù)闹委煷胧ㄈ缭偎宄幬?。纈沙坦可以從兔的乳汁中排出，目前尚無(wú)對(duì)哺乳期女性的研究，因此纈沙坦不宜用于哺乳期。兒童用藥：纈沙坦用于兒童的有效性和安全性尚無(wú)相關(guān)研究，尚無(wú)兒童用藥的經(jīng)驗(yàn)。老年用藥：盡管服用纈沙坦后．對(duì)老年人的全身性影響多于年輕人，但并無(wú)任何臨床意義。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠尚無(wú)有關(guān)懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對(duì)照研究。動(dòng)物研究顯示，母體接受約5～7倍人體最大推薦用藥劑量（MRHD，根據(jù)體表面積）時(shí)，替格瑞洛會(huì)引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。哺乳替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過(guò)大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對(duì)哺乳嬰兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)可能，因此，應(yīng)在考慮替格瑞洛對(duì)母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。兒童用藥：本品對(duì)18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。老年用藥：老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。見(jiàn)【用法用量】。在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)是相似的。老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無(wú)差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對(duì)藥物更為敏感的情況不能排除。

作用機(jī)制：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活劑是血管緊張素Ⅱ，是由血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下形成的，血管緊張素Ⅱ與各組織細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合。它有很多生理作用，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)，血管緊張素II是一種強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng)，還可促進(jìn)鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。纈沙坦是一種口服有效的特異性血管緊張素(AT) Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT₁受體亞型，AT₁受體亞型對(duì)血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應(yīng)。AT₂受體亞型與心血管作用無(wú)關(guān)，纈沙坦對(duì)AT₁受體沒(méi)有任何部分激動(dòng)劑的活性，纈沙坦與AT₁受體的親和力比AT₂強(qiáng)20000倍。ACE將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，并降解緩激肽，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-纈沙坦對(duì)ACE沒(méi)有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，所以不會(huì)引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗(yàn)證實(shí)纈沙坦組干咳的發(fā)生率(2.6%)顯著低于ACE抑制組(7.9%) （P＜0.05）。在一項(xiàng)對(duì)

低鈉和/或血容量不足：極少數(shù)情況下，嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應(yīng)用利尿劑），纈沙坦治療開(kāi)始時(shí)，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓，應(yīng)在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，或?qū)⒗騽p量。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者平臥，必要時(shí)靜脈輸注生理鹽水，血壓穩(wěn)定后恢復(fù)纈沙坦治療。 腎動(dòng)脈狹窄：12例因單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者服用纈沙坦4天，沒(méi)有引起腎血流動(dòng)力學(xué)、肌酐、尿素氮(BUN)明顯變化。 由于其他作用于RAAS的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議進(jìn)行監(jiān)測(cè)確保安全。 腎功能不全：腎功能不全患者不需要調(diào)整劑量。 肝功能不全：肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量；輕至中度肝功能不全患者纈沙坦劑量不應(yīng)超過(guò)80mg每日。 纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)），對(duì)這類患者使用纈沙坦應(yīng)特別小心。 與其他抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛、操作機(jī)器時(shí)應(yīng)小心。

1. 服用期間避免飲酒；2. 孕婦及哺乳期婦女慎用；3. 有出血傾向患者慎用；4. 定期監(jiān)測(cè)肝腎功能；5. 與抗凝藥物聯(lián)用時(shí)需注意出血風(fēng)險(xiǎn)。