注射用磷酸氟達(dá)拉濱

復(fù)方環(huán)磷酰胺片

磷酸氟達(dá)拉濱。

本品為復(fù)方制劑，其組分為環(huán)磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P?H2O）50mg，人參莖葉總皂苷50mg。

辰欣藥業(yè)股份有限公司

天津金世制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20103645

國(guó)藥準(zhǔn)字H12021006

用于B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者至少接受過(guò)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒(méi)有改善或仍持續(xù)進(jìn)展。

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞白血病、神母細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)30分鐘，連用5日。然后停藥23日(即28日為1個(gè)療程)。療程取決于療效及患者對(duì)藥物的耐受性(一般至少需6個(gè)療程)。 腎功能不全時(shí)劑量對(duì)腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。肌酐清除率為30-70ml/min時(shí)，劑量應(yīng)減少50％，且應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物的毒性。若肌酐清除率小于30ml/min，應(yīng)禁用本藥。 [國(guó)外用法用量參考] 成人常規(guī)劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續(xù)約30分鐘，連用5日。28日后繼續(xù)下1個(gè)療程。用藥劑量應(yīng)根據(jù)血液或非血液毒性進(jìn)行調(diào)整。建議在達(dá)到最佳治療效果后，應(yīng)再給藥3個(gè)療程。 腎功能不全時(shí)劑量中度腎功能能損害[肌酐清除率為30-70ml/(min·1.73m的患者，用量應(yīng)降低20％-50％；嚴(yán)重腎功能損害[肌酐清除率小于30ml/(min·1.73m)]的患者，不推薦使用本藥。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

1.禁忌癥 (1)對(duì)本藥過(guò)敏者(國(guó)外資料)。 (2)嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。 (3)失代償性溶血性貧血的患者。 (4)孕婦。 (5)哺乳期婦女。 2.慎用 (1)骨髓抑制者(國(guó)外資料)。 (2)腎功能不全者(國(guó)外資料)。 (3)有免疫缺陷的患者。 (4)有機(jī)會(huì)性感染病史的患者。 (5)肝功能不全者。 3.藥物對(duì)兒童的影響兒童用藥的安全性與有效性尚未確定。 4.藥物對(duì)妊娠的影響國(guó)內(nèi)資料中建議孕婦禁用本藥，用藥期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕；美國(guó)藥品和食品管理局(FDA)對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為D級(jí)。 5.藥物對(duì)哺乳的影響尚不確定本藥是否能分泌入乳汁，但在動(dòng)物試驗(yàn)中，本藥及其代謝產(chǎn)物可進(jìn)入乳汁，因此，哺乳期婦女用藥時(shí)應(yīng)停止哺乳。 6.用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè)治療期間應(yīng)定期(一周至少1次)監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

骨髓抑制為最常見(jiàn)的毒性，白細(xì)胞往往在給藥后10～14天最低，多在第21天恢復(fù)正常，血小板減少比其他烷化劑少見(jiàn)；常見(jiàn)的副反應(yīng)還有惡心、嘔吐。嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。 環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生嚴(yán)重的出血性膀胱炎，大量補(bǔ)充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。 當(dāng)大劑量環(huán)磷酰胺（按體重50mg/kg）與大量液體同時(shí)給予時(shí)，可產(chǎn)生水中毒，可同時(shí)給予呋塞米以防止。 環(huán)磷酰胺可引起生殖系統(tǒng)毒性，如停經(jīng)或精子缺乏，妊娠初期給藥可致畸胎。 長(zhǎng)期給予環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。 用于白血病或淋巴瘤治療時(shí)，易發(fā)生高尿酸血癥及尿酸性腎病。 少見(jiàn)的副作用有發(fā)熱、過(guò)敏、皮膚及指甲色素沉著、粘膜潰瘍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、蕁麻疹、口咽部感覺(jué)異?；蛞暳δ：?

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦用藥特別在妊娠初期的三個(gè)月，由于環(huán)磷酰胺有致突變或畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在開(kāi)始用復(fù)方環(huán)磷胺片治療時(shí)必須終止哺乳。兒童用藥：本品進(jìn)進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。老年用藥：本品未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。

以下不良反應(yīng)的發(fā)生頻率(常見(jiàn)≥1％，不常見(jiàn)>；0.1％但<；1％)主要源于臨床試驗(yàn)資料，而沒(méi)有考慮與本藥的因果關(guān)系。 罕見(jiàn)的不良反應(yīng)(低于0.1％)主要源于上市后的報(bào)道。 1.心血管系統(tǒng)可見(jiàn)水腫，罕見(jiàn)心衰和心律失常。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)常見(jiàn)周圍神經(jīng)病，少見(jiàn)精神混亂，罕見(jiàn)昏迷和焦慮不安。(2)有研究發(fā)現(xiàn)，高劑量本藥與嚴(yán)重的神經(jīng)毒性(如失明、昏迷和死亡)相關(guān)。靜脈內(nèi)給藥4倍于推薦劑量(一日96mg/m2，連用5-7日)后，36％的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而應(yīng)用推薦劑量患者，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如昏迷和焦慮不安)罕見(jiàn)或(精神混亂)少見(jiàn)。 3.呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)肺炎。 4.泌尿生殖系統(tǒng)罕見(jiàn)出血性膀胱炎的報(bào)道。 5.肝臟少見(jiàn)肝酶和胰腺相關(guān)酶的改變。 6.胃腸道(1)常見(jiàn)胃腸異常(如惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹瀉和胃炎)。(2)有報(bào)道，本藥不良反應(yīng)主要是與血小板減少相關(guān)的消化道出血。 7.血液(1)大多數(shù)患者可見(jiàn)血液學(xué)改變(如白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血)。骨髓抑制可能是嚴(yán)重和有累積效應(yīng)的。本藥對(duì)減少T淋巴細(xì)胞數(shù)目長(zhǎng)時(shí)間的影響可能導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染危險(xiǎn)性的增加[包括潛伏病毒的活化(如進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病)]。(2)在實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞數(shù)目降到最低的中位時(shí)間是13日(范圍是3-25日)，血小板是16日(范圍是2-32日)。大多數(shù)患者的基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是基礎(chǔ)疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結(jié)果。 8.皮膚(1)常見(jiàn)皮膚紅斑。罕見(jiàn)Stevens－Johnson綜合征或毒性表皮壞死(Lyells綜合征)的報(bào)道。(2)有患者在用藥后，既往的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的惡化或驟然爆發(fā)的報(bào)道。 9.眼常有視覺(jué)障礙的報(bào)道。罕見(jiàn)病例中會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明。 10.過(guò)敏反應(yīng)少見(jiàn)因過(guò)敏所致的呼吸困難和咳嗽的反應(yīng)(肺浸潤(rùn)、肺炎和肺間質(zhì)纖維化)。 11.其它(1)有出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征的報(bào)道，具體包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿和腎衰竭。腰疼和血尿可以是該綜合征的首發(fā)癥狀。鑒于這種綜合征在用藥后的第1周就可出現(xiàn)，建議對(duì)高危人群應(yīng)及早采取預(yù)防措施。(2)有患者在用藥后，出現(xiàn)致命的自身免疫現(xiàn)象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征)的報(bào)道。大多數(shù)溶血性貧血的患者在再次接受本藥治療后，可出現(xiàn)癥狀的反復(fù)。此時(shí)應(yīng)停藥，輸血(輻射后血液)并使用腎上腺皮質(zhì)激素制劑進(jìn)行治療。 [國(guó)外不良反應(yīng)參考] 1.心血管系統(tǒng)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，水腫發(fā)生率為8％-19％。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見(jiàn)虛弱無(wú)力(9％-65％)、感覺(jué)異常(4％-12％)；激動(dòng)、精神混亂和昏迷也有報(bào)道。還有周圍神經(jīng)病變的報(bào)道和“垂腕癥”的個(gè)案報(bào)道。(2)有使用高劑量本藥(一日100-150mg/m2，連用5-7日)，引起嚴(yán)重的遲發(fā)神經(jīng)毒性的報(bào)道。表現(xiàn)為視野缺損、構(gòu)音困難、感覺(jué)異常、虛弱無(wú)力及癲癇發(fā)作，甚至發(fā)展為雙側(cè)皮質(zhì)盲、意識(shí)混亂、痙攣性癱瘓和昏迷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性脫髓鞘可能是導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)的原因。(3)在36位接受過(guò)至少1個(gè)療程、一日劑量不超過(guò)96mg/m2、連用5-7日的患者中，有13位出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其中11位患者出現(xiàn)了視覺(jué)缺失。精神狀態(tài)的惡化和進(jìn)行性腦病也有發(fā)生。此13名患者全部死亡。(4)有引起腦白質(zhì)炎的報(bào)道。常見(jiàn)的癥狀有單側(cè)輕偏癱和共濟(jì)失調(diào)，并有患者死亡的個(gè)案報(bào)道。(5)有引起嗜睡和(或)疲倦的報(bào)道。 3.呼吸系統(tǒng)(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見(jiàn)肺炎(16％-22％)、咳嗽(10％-44％)、呼吸困難(9％-22％)、鼻竇炎(不超過(guò)5％)、咽炎(不超過(guò)9％)及上呼吸道感染(2％-16％)。(2)過(guò)敏時(shí)可見(jiàn)呼吸困難、咳嗽和間質(zhì)性肺浸潤(rùn)。(3)其它尚有急性呼吸窘迫綜合征、呼吸窘迫、肺出血、肺纖維化和呼吸衰竭。(4)有患者用藥(一日25mg/m2，連用3日，一月1次)10個(gè)療程后，出現(xiàn)了嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)合胞病毒(RSV)肺部感染的個(gè)案報(bào)道。 4.肌肉骨骼系統(tǒng)(1)有出現(xiàn)肌無(wú)力的報(bào)道，但尚不清楚這是否為一種神經(jīng)毒性的前驅(qū)癥狀。(2)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，4％-16％的患者出現(xiàn)肌痛。(3)有出現(xiàn)骨髓4維化的個(gè)案報(bào)道，但與本藥的關(guān)系尚不明確。 5.泌尿生殖系統(tǒng)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見(jiàn)排尿困難(3％-4％)和感染(2％-15％)。極少有出現(xiàn)出血性膀胱炎的報(bào)道。 6.肝臟有聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺(首日1000mg/m2)和本藥(20mg/m2，連用5日)3個(gè)療程，治療非霍奇金淋巴瘤，由于腺病毒感染而發(fā)生嚴(yán)重的爆發(fā)性肝功能衰竭的個(gè)案報(bào)道。 7.胃腸道(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，可見(jiàn)惡心和(或)嘔吐(31％-36％)、腹瀉(13％-15％)、畏食(7％-34％)、口腔炎(低于9％)和胃腸道出血(3％-13％)。(2)有引起假性腸梗阻的個(gè)案報(bào)道。 8.血液(1)中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥是最常見(jiàn)不良反應(yīng)，具有劑量限制性。少見(jiàn)淋巴細(xì)胞減少癥和貧血癥的報(bào)道。有本藥引起全血血細(xì)胞減少(可持續(xù)2個(gè)月到1年)，并導(dǎo)致致死的報(bào)道。(2)有引起自身免疫性貧血并致死的報(bào)道。多數(shù)患者再次用藥時(shí)，會(huì)引起溶血復(fù)發(fā)。(3)有引起嗜酸粒細(xì)胞增多癥的報(bào)道。(4)有引起嗜血細(xì)胞綜合征，并導(dǎo)致患者死亡的個(gè)案報(bào)道。(5)有引起骨髓纖維化的個(gè)案報(bào)道。 9.皮膚(1)有患者靜脈給藥(25mg/m2，連用5日)后，出現(xiàn)副腫瘤性天皰瘡[表現(xiàn)為結(jié)膜炎、水腫，四肢末端、顏面部和(或)軀干部表皮水皰]的報(bào)道。(2)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，15％的患者可見(jiàn)皮疹。 10.眼(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，3％-15％的患者出現(xiàn)視力障礙。(2)有報(bào)道，本藥(尤其是高劑量)導(dǎo)致的神經(jīng)毒性綜合征中，可見(jiàn)視力模糊、復(fù)視、畏光，甚至發(fā)展為失明。 11.其它(1)在臨床試驗(yàn)(n=133)中，出現(xiàn)了發(fā)熱(69％)、寒戰(zhàn)(11％-19％)、乏力(10％-38％)、感染(33％-44％)及疼痛(20％-22％)。(2)有患者靜脈給藥后，先出現(xiàn)發(fā)熱，然后出現(xiàn)肺炎的個(gè)案報(bào)道。(3)有1例瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥白人女性患者，用藥6個(gè)月后，出現(xiàn)隱球菌性腦膜炎和顱內(nèi)結(jié)核瘤的報(bào)道。(4)有出現(xiàn)移植物抗宿主病、皰疹病毒感染的報(bào)道。(5)對(duì)595例使用過(guò)本藥的患者進(jìn)行了平均時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7.4年的隨訪，其中23例出現(xiàn)繼發(fā)的惡性腫瘤。繼發(fā)腫瘤分別為肺癌(n=6)、霍奇金淋巴瘤(n=5)、結(jié)腸癌(n=4)、膀胱癌(n=2)、頭頸部腫瘤(n=2)、肝癌(n=1)、白血病(n=1)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(n=10和肉瘤(n=1)。(6)據(jù)報(bào)道，在接受過(guò)本藥治療的患者中，曾出現(xiàn)過(guò)腰痛和血尿，這可能是腫瘤溶解綜合征的癥狀。腫瘤溶解綜合征可能包括了高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸鹽結(jié)晶和腎功能不全。

1、孕婦不宜使用。2、應(yīng)遵守正確的操作規(guī)程。按照細(xì)胞毒性藥物常規(guī)處理方法操作。溢出物或者廢棄物應(yīng)使用燒灼滅菌法處理。3、在處理和配制福達(dá)華溶液時(shí)要小心謹(jǐn)慎。為防止操作時(shí)小瓶破裂或者突然濺出，建議使用乳膠手套和護(hù)目鏡。如果皮膚或粘膜不慎濺上藥液，應(yīng)使用肥皂和水徹底清洗該處。如藥液進(jìn)入眼部，應(yīng)使用大量清水徹底淋洗眼部。應(yīng)避免吸入。

1.下列情況應(yīng)慎用：骨髓抑制、有痛風(fēng)病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓、有泌尿素結(jié)石史、以前曾接受過(guò)化療或放射治療。 2.用藥期間須定期檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)，腎功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶）及血清尿酸水平。 3.腎功能損害時(shí)，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出現(xiàn)尿酸性腎病時(shí)，可采用以下的方法預(yù)防，大量補(bǔ)液、堿化尿液及（或）給予別嘌醇。 5.當(dāng)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓或以往的化療或放射治療引起嚴(yán)重骨髓抑制，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。 6.如有明顯的白細(xì)胞減少（特別是粒細(xì)胞減少）或血小板減少，應(yīng)停用本品。 7.對(duì)診斷的干擾：本品可使血清膽堿酯酶減少，血及尿中尿酸水平增加。