一、發(fā)病原因
1、慢性支氣管炎癥性損傷
引起慢性支氣管炎的各種因素如感染、吸煙、大氣污染、職業(yè)性粉塵和有害氣體的長(zhǎng)期吸入，以及過敏因素等均可引起支氣管慢性炎癥，使管腔狹窄形成不完全阻塞，使吸氣時(shí)氣體容易進(jìn)入肺泡，而呼氣時(shí)由于胸膜腔內(nèi)壓力增加，支氣管進(jìn)一步閉合，導(dǎo)致肺泡中殘留氣體過多和肺泡過度充氣。慢性炎癥還可損傷小支氣管壁軟骨組織，使支氣管失去正常的支架作用，和呼氣時(shí)支氣管易于陷閉，阻礙氣體排出，導(dǎo)致肺泡內(nèi)氣體積聚過多，肺泡內(nèi)壓力升高和過度膨脹。此外，由于肺泡內(nèi)壓的增高，使肺泡壁的毛細(xì)血管受壓，肺組織血液供應(yīng)減少和營(yíng)養(yǎng)障礙，亦可引起肺泡壁彈性減退。因此，慢性支氣管炎癥性損傷為引起阻塞性肺氣腫的重要原因。
2.蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調(diào)
目前認(rèn)為體內(nèi)的某些蛋白水解酶對(duì)肺組織具有損傷破壞的作用，而抗蛋白酶對(duì)于彈力蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制的效能。蛋白酶和抗蛋白酶維持平衡是保證肺組織正常結(jié)構(gòu)免受破壞的重要因素。
3.遺傳因素
肺氣腫的發(fā)生還與遺傳因素有關(guān)。正常人血清中α1-AT是按常染色體隱性基因遺傳的。
二、發(fā)病機(jī)制
1、慢性支氣管炎癥性損傷
引起慢性支氣管炎的各種因素如感染、吸煙、大氣污染、職業(yè)性粉塵和有害氣體的長(zhǎng)期吸入，以及過敏因素等均可引起支氣管慢性炎癥，使管腔狹窄形成不完全阻塞，使吸氣時(shí)氣體容易進(jìn)入肺泡，而呼氣時(shí)由于胸膜腔內(nèi)壓力增加，支氣管進(jìn)一步閉合，導(dǎo)致肺泡中殘留氣體過多和肺泡過度充氣。慢性炎癥還可損傷小支氣管壁軟骨組織，使支氣管失去正常的支架作用，和呼氣時(shí)支氣管易于陷閉，阻礙氣體排出，導(dǎo)致肺泡內(nèi)氣體積聚過多，肺泡內(nèi)壓力升高和過度膨脹。此外，由于肺泡內(nèi)壓的增高，使肺泡壁的毛細(xì)血管受壓，肺組織血液供應(yīng)減少和營(yíng)養(yǎng)障礙，亦可引起肺泡壁彈性減退。因此，慢性支氣管炎癥性損傷為引起阻塞性肺氣腫的重要原因。
COPD氣道炎癥的發(fā)生機(jī)制為，當(dāng)機(jī)體因吸煙、感染及環(huán)境污染等因素刺激時(shí)，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等迅速合成并釋放細(xì)胞因子，如IL-1、TNF-α、IFN等，這些因子可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成黏附分子(ICAM-1，VCAM-1)增加。此外，還可激活白細(xì)胞表面的黏附分子(LFA-1，VLA-4，MAC-1等)使其表達(dá)上調(diào)，并與內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的黏附分子相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞快速黏附，并跨越內(nèi)皮轉(zhuǎn)移到炎癥部位參與炎癥反應(yīng)。同時(shí)上述的致病因素，如吸煙、感染等對(duì)肺組織的損傷亦可刺激上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化因子IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2(MIP-2)，激活并趨化中性粒細(xì)胞在靶部位聚集，從而加重了炎癥反應(yīng)。此外，活化的中性粒細(xì)胞釋放的蛋白分解酶和彈性蛋白酶可使支氣管上皮脫落，纖毛運(yùn)動(dòng)減退，黏液分泌亢進(jìn)，導(dǎo)致黏液潴留和細(xì)菌繁殖，使炎癥反復(fù)發(fā)作并遷延不愈。
2.蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調(diào)
目前認(rèn)為體內(nèi)的某些蛋白水解酶對(duì)肺組織具有損傷破壞的作用，而抗蛋白酶對(duì)于彈力蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制的效能。蛋白酶和抗蛋白酶維持平衡是保證肺組織正常結(jié)構(gòu)免受破壞的重要因素。如抗蛋白酶不足或蛋白酶增加均可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞發(fā)生肺氣腫。
(1)抗蛋白酶：
人體中的抗蛋白酶系統(tǒng)，即蛋白溶解酶的抑制物(protease inhibitor)，其中α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)是活性最強(qiáng)的一種。此外，還有α2-巨球蛋白(α2-M)和抗白細(xì)胞蛋白酶(antileukoprotease，ALP)。α1-AT是一種急性相反應(yīng)蛋白，由肝臟合成，分子量45～56KD，正常血清濃度為1360±176mg/L。在感染等多種炎癥反應(yīng)中血清α1-AT水平可升高，可抑制多種絲氨酸蛋白酶的活性。α2-M主要亦由肝細(xì)胞合成，分子量大，當(dāng)血管通透性增加時(shí)，肺組織中水平始升高，ALP的合成與排泌均在氣道，具有滅活彈性蛋白酶的效能。因此，正常情況下，α1-AT、α2-M及ALP協(xié)同發(fā)揮保護(hù)肺和氣道，使其不被蛋白酶所破壞。
(2)蛋白酶：
破壞肺組織的蛋白酶其主要來源有二：一來自病原菌的外源性蛋白酶;二來自中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的內(nèi)源性蛋白酶，其中以人中性彈性蛋白酶(HNE)最為重要，與肺氣腫發(fā)病也最為密切。HNE為一種絲氨酸蛋白酶，每個(gè)中性粒細(xì)胞內(nèi)約含3mg，106個(gè)粒細(xì)胞在體外能水解0.4mg肺彈性硬蛋白。α1-AT可與HNE呈1∶1結(jié)合成不易解離的復(fù)合體，使彈性蛋白酶滅活。巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶則為一種金屬蛋白酶，需有金屬離子存在始能發(fā)揮作用。巨噬細(xì)胞中的蛋白酶含量?jī)H相當(dāng)于中性粒細(xì)胞的1/10，它不受α1-AT抑制，反而可使α1-AT水解而失去抗HNE的作用。
當(dāng)支氣管-肺發(fā)生感染時(shí)或紙煙煙霧和其他有害物質(zhì)長(zhǎng)期刺激下，肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞大量聚集并活化，釋出彈性蛋白酶，當(dāng)?shù)鞍酌傅暮亢突钚猿^了局部肺組織中抗蛋白酶(α1-AT為主)的抑制效能時(shí)，彈性硬蛋白則被降解，引起肺組織消融，肺泡間隔毀壞，肺泡腔擴(kuò)大，小氣道在呼氣時(shí)失去了周圍間隔的支持而陷閉。導(dǎo)致了肺氣腫的發(fā)生。
此外，在肺氣腫發(fā)生過程中，中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞還生成并釋放氧自由基，將α1-AT中具有活性的核心蛋氨酸氧化而形成亞砜，從而使其抗蛋白酶的活性明顯降低。吸煙者的α1-AT活性僅為不吸煙者的60%，因此，吸煙可破壞蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)的平衡，促進(jìn)肺氣腫的發(fā)生和發(fā)展。
3.遺傳因素
肺氣腫的發(fā)生還與遺傳因素有關(guān)。正常人血清中α1-AT是按常染色體隱性基因遺傳的。在遺傳過程中，正常人群絕大多數(shù)均由2個(gè)M型等位基因組成的純合子，遺傳表現(xiàn)型為PiMM，攜帶者的α1-AT血清濃度正常(>250mg/dl)。由2個(gè)Z型等位基因組成的純合子，PiZZ為其表型，其血清α1-AT僅為正常人的10%～15%(<50mg/dl)，攜帶該遺傳表型者為數(shù)很少，白種人群中僅約1∶2000(0.05%～0.07%);此外，與α1-AT缺乏有關(guān)的純合子，其遺傳表型為PiSS。至于由兩個(gè)不同等位基因組合者為雜合子，遺傳表型以PiMZ較多(4%～4.7%)，其次為PiMS(0.5%)和PiSZ(0.08%～0.14%)，其余的雜合子表型則更常見。根據(jù)對(duì)3724名國(guó)人調(diào)查表明，α1-AT遺傳表型主要仍為PiMM，未發(fā)現(xiàn)1例PiZZ純合子，其他類型如PiSS以及PiMZ和PiSZ等肺氣腫發(fā)生率亦不高。因此，遺傳性α1-AT缺乏所致的肺氣腫在我國(guó)并不重要。
4.病理改變
大體檢查見肺過度膨脹，彈性減退，剖胸后肺臟不能回縮。外觀灰白或蒼白，表面可見多個(gè)大小不一的大泡。鏡下見終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣囊腔膨脹，間隔變窄，彈力纖維變細(xì)或斷裂。肺泡壁變薄，肺泡孔擴(kuò)大，肺泡破裂或形成大泡。與細(xì)支氣管伴行的肺小血管呈炎癥改變，中膜平滑肌水腫、變性和壞死，管腔狹窄甚至閉塞。因肺泡破裂和炎癥的侵蝕破壞，肺毛細(xì)血管床數(shù)量及橫斷面積均減少。肺氣腫時(shí)細(xì)支氣管的病理改變與慢性支氣管炎相同。
依據(jù)肺氣腫累及肺小葉的部位，可將阻塞性肺氣腫分為下列3種類型：
(1)小葉中央型肺氣腫：
多見于肺上部，是由于終末細(xì)支氣管或一級(jí)呼吸性細(xì)支氣管因炎癥而致管腔狹窄，其遠(yuǎn)端的二級(jí)呼吸性細(xì)支氣管呈囊性擴(kuò)張，其特點(diǎn)是囊狀擴(kuò)張的呼吸性細(xì)支氣管位于二級(jí)小葉的中央?yún)^(qū)。
(2)全小葉型肺氣腫：
呈彌漫性侵犯全肺，但以前下部為多見。是由于呼吸性細(xì)支氣管狹窄引起所屬終末肺組織，即肺泡管-肺泡囊及肺泡的擴(kuò)張，其特點(diǎn)是氣腫囊腔較小，遍布于肺小葉內(nèi)。
(3)混合型肺氣腫：
在同一肺內(nèi)存在上述兩型的病理變化。多在小葉中央型的基礎(chǔ)上，并發(fā)小葉周邊區(qū)肺組織膨脹。
