一、臨床表現(xiàn)

　　慢性HBV攜帶者多無癥狀，常處于免疫耐受期，除了為“大三陽”及病毒檢測(cè)陽性，其它生長(zhǎng)指標(biāo)甚至病理指標(biāo)均為正常，此期雖然不需要藥物治療，但需要定期檢測(cè)和觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，對(duì)于攜帶者的研究也表明，有少部分?jǐn)y帶者雖然肝功正常，但疾病仍然呈現(xiàn)進(jìn)展過程，經(jīng)過若干年之后，亦能進(jìn)展為肝炎、肝硬化甚至肝癌，因此要定期復(fù)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

　　二、分類

　　慢性乙型肝炎：根據(jù)病情可分為輕、中、重三種。

　　1、輕度：病情較輕，可反復(fù)出現(xiàn)乏力、頭暈、食欲有所減退、厭油、尿黃、肝區(qū)不適、睡眠欠佳、肝稍大有輕觸痛，可有輕度脾大。部分病例癥狀、體征缺如。肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常。

　　2、中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間。

　　3、重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和（或）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低、丙種球蛋白明顯升高。

　　三、發(fā)病機(jī)制

　　目前認(rèn)為，乙型肝炎的發(fā)病與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。

　　感染乙肝肝炎的病毒后必然會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生不同的血清免疫學(xué)標(biāo)志物，目前認(rèn)為乙肝的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體的免疫應(yīng)答密切相關(guān)，尤其是體內(nèi)的細(xì)胞免疫應(yīng)答，而機(jī)體的年齡特點(diǎn)決定機(jī)體的免疫系統(tǒng)成熟程度，嬰幼兒免疫系統(tǒng)處于一個(gè)發(fā)展過程，此時(shí)清除病毒能力差，因此容易發(fā)生免疫時(shí)受而慢性化，而成人免疫系統(tǒng)發(fā)育完整，很容易在短期內(nèi)進(jìn)行免疫清除，因而表現(xiàn)為急性乙型肝炎，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下，不完全免疫耐受，HBV基因突變逃避免疫清除等情況時(shí)，亦可導(dǎo)致慢性肝炎，而當(dāng)機(jī)體處于超敏反應(yīng)，大量抗原抗體復(fù)合物產(chǎn)生并激活補(bǔ)休系統(tǒng)時(shí)，以及在大量炎癥因子參與下，可導(dǎo)致大片肝細(xì)胞壞死，即發(fā)生重型肝炎。

　　四、治療

　?。ㄒ唬┲委煹目傮w目標(biāo)

　　慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期HBV，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。

　?。ǘ┛共《局委煹囊话氵m應(yīng)證

　　一般適應(yīng)證包括：①HBEAG陽性者，HBV-DNA≧105拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV-DNA≧104拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/ml）；②ALT≧2?ULN；如用IFN治療，ALT應(yīng)≦10?ULN，血清總膽紅素應(yīng)﹤2?ULN；③ALT﹤2?ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2。

　　對(duì)持續(xù)HBV-DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：①對(duì)ALT大于ULN且年齡﹥40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療（Ⅲ）；②對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（﹥40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝組織活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≧4，或炎性壞死≧G2，或纖維化≧S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（Ⅱ）；③動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（Ⅲ）。

　　在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。

　?。ㄈ㊣FNα治療

　　我國已批準(zhǔn)普通IFNα（2a、2b和1b）和聚乙二醇化干擾素α（2a和2b）[PegIFNα（2a和2b）]用于治療慢性乙型肝炎。

　　薈萃分析結(jié)果表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者。有關(guān)HBeAg陰性患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的療效（Ⅱ）。

　　國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者（87%為亞洲人），PegIFNα-2a治療48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%；停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%。國外研究結(jié)果顯示，對(duì)于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用PegIFNα-2b也可取得類似的HBV-DNA抵制率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg消失率。

　　對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者（60%為亞洲人），用PegIFNα-2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBV-DNA﹤104拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/ml）的患者為43%，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8%。

　　1、IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

　　有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：①治療前ALT水平較高；②HBV-DNA﹤2?108拷貝/ml（相當(dāng)于4?107IU/ml）；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝組織炎性壞死較重，纖維化程度輕；⑦對(duì)治療的依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染；⑨HBV基因A型；⑩治療12周或24周時(shí)，血清HBV-DNA不能檢出（Ⅱ）。其中治療前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素。

　　在研究結(jié)果表明，在PegIFNα-2a治療過程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

　　2、IFN治療的監(jiān)測(cè)和隨訪

　　治療前應(yīng)檢查：①生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；③病毒學(xué)標(biāo)志物，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀態(tài)或水平；④對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；⑤排除自身免疫性疾?。虎弈蛉私q毛膜促性腺激素檢測(cè)以排除妊娠。

　　治療過程中應(yīng)檢查：①血常規(guī)：開始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1～2周檢測(cè)1次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢測(cè)1次，直到治療結(jié)束；②生物化學(xué)指標(biāo)：包括ALT和AST等，治療開始后每月檢測(cè)1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月檢測(cè)1次；③病毒標(biāo)志物：治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他：每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌撸瑧?yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開始IFN治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；⑤應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)：對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。

　　3、IFN的不良反應(yīng)及其處理

　?、倭鞲袠影Y候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在IFN的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

　?、谝贿^性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≦0.75?109/L和（或）血小板﹤50?109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≦0.5?109/L和（或）血小板﹤30?109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。

　?、劬癞惓＃嚎杀憩F(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFNα，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

　　④自身免疫性疾?。阂恍┗颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾?。谞钕俟δ軠p退或亢進(jìn)）、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

　　⑤其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害（間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等）、心血管并發(fā)癥（心律失常、缺血性心臟病和心肌病等）、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFN治療。

　　4、IFN治療的禁忌證

　　IFN治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史（如嚴(yán)重抑郁癥）、未能控制的癲癇、未戒掉的酗酒或吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

　　IFN治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)﹤1.0?109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)﹤50?109/L ，總膽紅素﹥51μmol/L（特別是以間接膽紅素為主者）。

　?。ㄋ模┖塑眨ㄋ幔╊愃幬镏委?/p>

　　1、核苷（酸）類藥物

　　目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷（酸）類藥物有5種，我國已上市4種。

　　①拉米夫定（lamivudine）：每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平。慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期。

　　拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高（第1年、2年、3年、4年分別為14%、38%、49%、66%）。

　?、诎⒌赂ｍf酯（adefovir dipivoxil）：慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎性壞死和纖維化。治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%。

　　阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低。

　?、鄱魈婵f（entecavir）：是一種強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制的核苷類藥物，初治每日一片0.5mg。長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的持續(xù)HBV DNA抑制效果，且恩替卡韋耐藥率低，五年耐藥發(fā)生率約為1.2%。

　?、芴姹确蚨ǎ╰elbivudine）：亦能強(qiáng)效抑制病毒，其總體療效和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。

　　替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3～4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%。

　?、萏嬷Z福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）：替諾福韋酯與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異。本藥在我國尚未被批準(zhǔn)上市。

　　2、核苷（酸）類藥物治療的相關(guān)問題

　　治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)：①生物化學(xué)指標(biāo)：主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；②病毒學(xué)標(biāo)志物：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；③根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK等。如條件允許，治療前后最好行肝組織病理學(xué)檢查。

　　治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)：①生物化學(xué)指標(biāo)：治療開始后每個(gè)月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；②病毒學(xué)標(biāo)志物：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1～3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3～6個(gè)月檢測(cè)1次；③根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和CK等指標(biāo)。

　　3、預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療

　　有研究結(jié)果表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。國外據(jù)此提出了核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。

　　（五）其它治療

　　1、免疫調(diào)節(jié)治療

　　2、中藥及中藥制劑治療：保肝治療對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果。

　　四、飲食

　　慢性肝炎的特點(diǎn)就是反復(fù)出現(xiàn)肝臟炎癥的加重和緩解，因此要根據(jù)肝臟功能的狀況來調(diào)整飲食方案。慢性肝炎的緩解期肝功能檢查接近正常，沒有明顯的消化道癥狀，此時(shí)強(qiáng)調(diào)均衡飲食。

　　1、提供適當(dāng)?shù)臒崃?/p>

　　2、足量的蛋白質(zhì)供給可以維持氮平衡，改善肝臟功能，有利于肝細(xì)胞損傷的修復(fù)與再生。

　　3、供給適量的碳水化物：碳水化物應(yīng)提供總熱量的50-70%，適量的碳水化合物不僅能保證慢性肝炎病人總熱量的供給，而且能減少身體組織蛋白質(zhì)的分解、促進(jìn)肝臟對(duì)氨基酸的利用、增加肝糖原儲(chǔ)備、增強(qiáng)肝細(xì)胞的解毒能力。

　　4、適當(dāng)限制脂肪飲食：脂肪是三大營養(yǎng)要素之一，其所提供的不飽和脂肪酸是身體的必需營養(yǎng)素，其他食物無法代替，所以不必過分地限制。另外，攝入適量的脂肪有利于脂溶性維生素（如維生素A、E、K等）等的吸收。由于慢性肝炎病人的食欲下降，經(jīng)常合并膽囊疾病，脂肪性食物常常攝入不足，慢性肝炎病人需要進(jìn)食適當(dāng)量的脂肪食物，但過度限制脂肪是不合適的。全日脂肪供給量一般在40-60g，或占全日總能量的25%左右為宜。對(duì)伴有脂肪肝、高脂血癥者、膽囊炎急性發(fā)作期的慢性肝炎病人則應(yīng)限制脂肪。

　　5、補(bǔ)充適量的維生素和礦物質(zhì)：維生素對(duì)肝細(xì)胞的解毒、再生和提高免疫等方面有重要作用。維生素常作為慢性肝炎的輔助治療藥物。補(bǔ)充維生素主要以食物補(bǔ)充為主，在攝入不足的情況下適量補(bǔ)充維生素制劑還是有益的。慢性肝炎患者容易發(fā)生缺鈣和骨質(zhì)疏松，堅(jiān)持飲用牛奶或適當(dāng)服用補(bǔ)鈣藥物是有必要的。

　　6、戒酒、避免損害肝臟的物質(zhì)攝入：乙醇能造成肝細(xì)胞的損害，慢性肝炎病人肝臟對(duì)乙醇的解毒能力下降。即使少量飲酒也會(huì)使加重肝細(xì)胞損害，導(dǎo)致肝病加重，因此肝炎病人應(yīng)戒酒。