克山病疾病病因
一、發(fā)病原因
克山病的病因目前尚不清楚，有關(guān)的病因?qū)W說(shuō)多達(dá)10余種，根據(jù)大量的現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)分析，多數(shù)學(xué)說(shuō)已被淘汰，當(dāng)前克山病病因研究集中在生物地球化學(xué)病因和生物病因兩大方面。
1.生物地球化學(xué)病因
研究認(rèn)為，病區(qū)特定的自然環(huán)境與克山病發(fā)病有關(guān)，環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)通過(guò)水土-食物鏈作用于人體，因此研究包括兩個(gè)方面：一為中毒學(xué)說(shuō)(包括鋇、水中腐殖酸、亞硝酸鹽等)，二為飲食中化學(xué)物質(zhì)(硒、鎂、鉬)缺乏或失衡學(xué)說(shuō)。據(jù)調(diào)查本病有明顯的地區(qū)性，病區(qū)的土壤、水質(zhì)和糧食中缺乏某些人體需要的微量元素如硒、鉬、鎂等或有關(guān)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而干擾了心肌代謝，引起心肌或損傷而罹病。中國(guó)科學(xué)院克山病防治組進(jìn)行了病區(qū)和非病區(qū)內(nèi)外環(huán)境中硒的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)病區(qū)的水和糧食中硒含量明顯降低，病區(qū)人群的血硒和頭發(fā)硒含量亦低。并調(diào)查，從水土含硒量低的病區(qū)到相鄰的水土含硒較高地區(qū)，發(fā)現(xiàn)其糧食中硒的含量升高，本病亦減少。
多年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)缺硒可使一些動(dòng)物發(fā)生心肌病變，并致細(xì)胞免疫及機(jī)體免疫功能下降，表現(xiàn)為抗體生成減少，對(duì)抗原反應(yīng)降低，吞噬能力下降。適量的硒對(duì)缺硒造成的心肌損害有明顯保護(hù)作用及抗氧化能力。且可改善機(jī)體抗感染的能力。硒又是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-px)的一個(gè)組成成份，該酶的主要作用是還原脂質(zhì)過(guò)氧化物，清除氧自由基從而保護(hù)了細(xì)胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系統(tǒng)損傷。近年研究尚發(fā)現(xiàn)維生素E可保護(hù)此酶活力，提示除低硒外亞硝酸鹽過(guò)多及維生素E缺乏可能參與了克山病發(fā)病環(huán)節(jié)。硒缺乏實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心肌標(biāo)本作電鏡和細(xì)胞化學(xué)檢查(細(xì)胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2 ATP酶)，顯示心肌膜呈不同程度損傷;心肌氧化磷酸化障礙，氧利用低，ATP合成減少。細(xì)胞器內(nèi)ATP依存在鈣的調(diào)節(jié)運(yùn)轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞器和收縮成分一系列改變。
近年有研究報(bào)告，低鎂(紅細(xì)胞及血漿中鎂含量顯著降低)，亦可能是本病病因之一，并提出鎂治療本病及其心律失常之必要性。
2.生物病因
研究認(rèn)為單純低硒等因素不能完全解釋克山病的流行規(guī)律，
有些特點(diǎn)卻符合生物因子感染特征，如從克山病心肌組織中可分離到多株病毒，其中有柯薩奇B組病毒。血清學(xué)研究結(jié)果也表明約有1/3的急型和67.9%的亞急型克山病患者雙份血清柯薩奇B組病毒中的抗體呈4倍增高
用分離到的柯薩奇B組病毒接種低硒乳鼠導(dǎo)致的心肌病變，損傷程度和病變檢出率也顯著高于正常硒組。病毒對(duì)心肌的損傷除病毒的直接溶細(xì)胞作用外，并可誘發(fā)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、B細(xì)胞、T輔助細(xì)胞增生旺盛，所以生物病因研究認(rèn)為克山病的發(fā)病可能以低硒為基本因素，部分病例在有柯薩奇B組病毒感染時(shí)即可發(fā)病，而且由此引發(fā)的自身免疫反應(yīng)又進(jìn)一步加重了心肌損害。
總之，本病病因未完全明確，可能在低硒的基礎(chǔ)上，各種綜合因素參與相互作用而致病。
二、發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
(1)生物地球化學(xué)病因：
該理論認(rèn)為，克山病的病因存在于病區(qū)水土之中，通過(guò)食物鏈作用于人體，通過(guò)氨基酸、維生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌損害而致病。
?、賰?nèi)外環(huán)境低硒：內(nèi)外環(huán)境低硒與克山病的發(fā)生密切相關(guān)。大量研究表明，克山病均發(fā)生在低硒地帶，病區(qū)糧食中硒含量明顯低于非病區(qū)，頭發(fā)和血液中硒含量明顯低于非病區(qū)居民，顯示病區(qū)內(nèi)外環(huán)境中硒含量不足。通過(guò)黑龍江、陜西、四川等地逾10萬(wàn)人口服亞硒酸鈉預(yù)防克山病的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒對(duì)預(yù)防急型和亞急型克山病的發(fā)病有顯著效果。此外，克山病人和病區(qū)人群存在以低硒為中心的代謝改變，如病人及病區(qū)人群組織和血液中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX)含量明顯低于非病區(qū)人群;血漿脂質(zhì)過(guò)氧化物(MDA)、游離脂肪酸(FFA)等成分明顯高于非病區(qū);病人紅細(xì)胞中自由基含量及血紅蛋白氧化率顯著高于非病人，病區(qū)兒童亦高于非病區(qū)兒童。但低硒不能完全解釋克山病的所有流行特征，如并非所有低硒地區(qū)都有克山病發(fā)生;雖然病區(qū)普遍低硒，但發(fā)病僅占居民的一小部分;病區(qū)硒水平并不隨克山病的年度和季節(jié)多發(fā)而相應(yīng)改變;同一病區(qū)的病兒和非病兒，頭發(fā)中硒和血液中硒沒(méi)有明顯的差異等。因此，目前認(rèn)為，硒缺乏是克山病發(fā)病極其重要的地區(qū)性因素，但并非惟一因素。
?、诰S生素E(VE)缺乏：近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，VE各組分中抗氧化作用最強(qiáng)的α-生育酚(α-toco)在病區(qū)糧中的含量普遍低于非病區(qū)，同時(shí)還證實(shí)病區(qū)人群(包括克山病患者和健康人)血漿中α-toco和VE的總量均顯著低于非病區(qū)健康人，病人紅細(xì)胞膜中的α-toco和VE的總量亦明顯低于非病區(qū)正常人，表明克山病病人普遍處于低VE狀態(tài)。病區(qū)糧中多不飽和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病區(qū)，α-toco(mg)與PUFAs(g)的比值普遍低于非病區(qū)，而生物體內(nèi)的PUFAs有賴于VE的保護(hù)，提示病區(qū)人群可能存在α-toco的相對(duì)不足，從而進(jìn)一步降低機(jī)體的抗氧化能力。
?、鄣鞍踪|(zhì)和氨基酸：病區(qū)居民動(dòng)物性和植物性蛋白質(zhì)的攝入量明顯低于非病區(qū);病區(qū)糧食中必需氨基酸含量低于非病區(qū)。病區(qū)人群血漿中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得從膳食中攝入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸參與蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致硒不能發(fā)揮其應(yīng)有的生理功能。S-AA還是谷胱甘肽的前體，其攝入不足將導(dǎo)致谷胱甘肽合成減少，后者不僅是GPX反應(yīng)的特異底物，而且本身就是一種自由基清除劑。由此可見(jiàn)，低硒、S-AA攝入不足和低VE均可導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降。
④膳食高錳：既往研究表明，多數(shù)低硒地區(qū)，內(nèi)外環(huán)境存在相對(duì)高錳現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)供應(yīng)不足時(shí)，外源性錳可在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致硒排出加劇，組織硒含量下降，影響細(xì)胞尤其是紅細(xì)胞和心肌的抗氧化能力。而貧硒與富錳相組合，并相互影響，可進(jìn)一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌損害。
?、萆攀车外}：病區(qū)居民膳食單一，鈣攝入不足特別明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低鈣可加重低硒導(dǎo)致的心肌壞死，因此膳食低鈣亦可能在克山病復(fù)合致病因素中具有重要作用。這可以解釋為何克山病多發(fā)生于需鈣量大的生育期婦女和生長(zhǎng)期兒童。
(2)生物病因：
?、倌c道病毒：從克山病患者血液和死者心肌組織及其他臟器中可分離出多種病毒，如柯薩奇病毒A9、B1、B2、B3、B4等型，埃可病毒第12型，腺病毒第7型等。血清學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，克山病患者腸道病毒中和抗體陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于非病區(qū)對(duì)照組，僅柯薩奇B組病毒中和抗體的陽(yáng)性率就高達(dá)68.6%～90%，并發(fā)現(xiàn)約1/3的亞急型、急型病人抗體效價(jià)呈4倍增長(zhǎng)，患兒血清中柯薩奇病毒IgM陽(yáng)性率高達(dá)69.4%，表明大部分克山病患者有新近發(fā)生的腸道病毒感染。國(guó)內(nèi)用原位核酸雜交和套式聚合酶鏈反應(yīng)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)各型克山病心肌標(biāo)本中均有腸道病毒RNA存在，陽(yáng)性率分別為85.7%和90%。這些研究結(jié)果提示，要重視腸道病毒，特別是柯薩奇B組病毒感染在克山病發(fā)病中的作用。
國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，在缺硒和低VE情況下，小鼠更易感染柯薩奇病毒。在柯薩奇病毒感染、低VE條件下的心肌，可見(jiàn)其病變更嚴(yán)重;通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病變;同時(shí)從其心肌中分離得到的病毒，經(jīng)細(xì)胞傳代接種至已補(bǔ)充VE的小鼠時(shí)，亦能引起明顯的心肌損傷，表明在低VE條件下良性CVB3/0可能發(fā)生了表型轉(zhuǎn)變。缺硒亦有類似情況，如將從缺硒鼠心肌分離所得的CVB3與良性CVB3/0進(jìn)行核苷酸序列對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)有6處(第234，788，2271，2438，3324，7334位)核苷酸發(fā)生了點(diǎn)突變，而這些突變與已知的致心肌炎病株CVB3/20、CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不僅高等生物細(xì)胞可合成，CVB3也可編碼。而GPX的部分氨基酸序列與CVB3同源，與衣殼蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0的突變位點(diǎn)就有一個(gè)位于該區(qū)域。因此，有人推測(cè)，突變株致病可能也與此GPX融合蛋白的功能失活有關(guān)。
?、诖殓牭毒兀河腥藦牟^(qū)糧中提取出串珠鐮刀菌素，并推測(cè)糧食污染串珠鐮刀菌素為克山病病因。但是，串珠鐮刀菌在克山病病區(qū)和非病區(qū)均有分布，且都不是優(yōu)勢(shì)菌;該菌在不同糧食種類之間污染的差別大于病區(qū)與非病區(qū)同種糧食間的差別;其污染分布與克山病的地區(qū)性分布亦不相吻合;串珠鐮刀菌素的毒性與染毒對(duì)象的硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)無(wú)關(guān);補(bǔ)硒或補(bǔ)充VE對(duì)串珠鐮刀菌素的毒性沒(méi)有抑制或減輕作用，與硒預(yù)防克山病的實(shí)踐不符;在串珠鐮刀菌素所致的心肌損害中未見(jiàn)類似克山病的心肌酶學(xué)和病理改變。所以，目前認(rèn)為串珠鐮刀菌素在克山病病因中的作用有待進(jìn)一步探討。
總之，目前認(rèn)為，克山病是一種由復(fù)合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由于生物地球化學(xué)因素與膳食營(yíng)養(yǎng)因素疊加，造成低硒以及與之密切相關(guān)的VE(α-生育酚)攝入不足等。低硒、低VE普遍作用于病區(qū)人群，通常只引起心肌代謝障礙或潛在的亞臨床損害，要造成心肌急劇壞死和臨床發(fā)病，還得有一些誘發(fā)因素(條件因素)參與作用。這些因素并不存在明顯的地區(qū)性差異，但能對(duì)克山病的臨床發(fā)病、年度多發(fā)、季節(jié)多發(fā)發(fā)揮重要影響，如柯薩奇病毒感染是一種重要的條件致病因素。
2.病理
大量尸檢證實(shí)，我國(guó)東北、華北、西北及西南各病區(qū)的各型克山病的病變特征基本一致，是以心肌細(xì)胞線粒體損害為主的代謝性心肌病變。肉眼觀心臟呈肌原性擴(kuò)張，心室向兩側(cè)普遍擴(kuò)張，嚴(yán)重者呈球形，心室壁常不增厚。切面見(jiàn)心肌實(shí)質(zhì)有互相交織的變性、壞死及纖維化病灶。心內(nèi)膜有斑片狀增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、腦、腎、脾、腸系膜和末梢血管栓塞。心臟瓣膜及冠狀動(dòng)脈基本正常。光鏡下，可見(jiàn)心肌細(xì)胞彌漫性變性和灶狀壞死，以左心室及室間隔多見(jiàn)，且程度較重，而右心室較輕;心室比心房重;心室內(nèi)、中層比外層重;急型克山病心內(nèi)膜下心肌壞死可達(dá)95%，但兒童心室中、外層病變比心內(nèi)膜重。心肌病灶與冠狀動(dòng)脈的逐級(jí)分支密切相關(guān)，在兒童亞急型者更明顯。心肌細(xì)胞呈顆粒樣變性，其內(nèi)可有大小不等的空泡變性，或可呈排列整齊的脂肪變性所致的心肌壞死。同一病變中，凝固性及溶解性壞死可混合存在，其中急型重癥以凝固性壞死為主，而亞急型則以溶解性壞死為主，常伴有不同程度的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)。病變可侵犯?jìng)鲗?dǎo)系統(tǒng)，以雙側(cè)束支尤其是右束支病變更嚴(yán)重。
電鏡主要可見(jiàn)線粒體腫脹、增生，線粒體嵴破壞、心肌細(xì)胞外膜系統(tǒng)損害和毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷。結(jié)合組織化學(xué)分析，可見(jiàn)此種病理變化與心肌細(xì)胞的氧化、還原代謝系統(tǒng)障礙有關(guān)。因此有人認(rèn)為本病是一種以心肌細(xì)胞線粒體損害為主要特征的原發(fā)性代謝性心肌病(心肌線粒體病)。應(yīng)用心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)，對(duì)潛在型和慢型克山病心肌行電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的膜系統(tǒng)有明顯改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、T管、閏盤(pán)擴(kuò)張，線粒體增生、異型，肌原纖維異常分支以及微小的肌溶解和間質(zhì)纖維化等。
應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)，在心肌病灶周圍或散在分布有凋亡之心肌細(xì)胞，提示心肌細(xì)胞凋亡也參與了心肌損害的發(fā)生與發(fā)展。
除心肌外，其他臟器如骨骼肌、肺臟、胰腺、甲狀腺等多為淤血性改變。
