腹膜后纖維化疾病病因
一、發(fā)病原因
約2/3的腹膜后纖維化發(fā)病原因不明，臨床上將其稱為特發(fā)性腹膜后纖維化(idiopathic retroperitoneal fibrosis);另1/3病例的發(fā)病原因可能與某些藥物、腫瘤、外傷或手術(shù)、出血、尿外滲、輻射、非特異性胃腸炎癥(如Crohn病)、闌尾炎、憩室炎，各種感染(如結(jié)核、組織胞漿菌病、梅毒、放線菌病)等因素有關(guān)，故稱為繼發(fā)性腹膜后纖維化。
二、發(fā)病機(jī)制
1.致病因素
大量臨床研究發(fā)現(xiàn)以下因素可能與腹膜后纖維化有關(guān)。
(1)自身免疫缺陷：臨床資料表明，有8%～15%的特發(fā)性腹膜后纖維化患者可同時(shí)伴有腹膜后以外的纖維化，其病史中有硬皮病、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、Riedle甲狀腺炎、硬化性膽管炎、縱隔纖維化和眶后纖維假腫瘤等疾病，提示腹膜后纖維化可能是系統(tǒng)性硬化性疾病的一種局部表現(xiàn)，也表明本病可能與免疫缺陷有關(guān)。
(2)藥物副作用：自1964年Grahacn報(bào)道服用甲基麥角酸丁醇酰胺(methysergide)的病人發(fā)生腹膜后纖維化以來(lái)，類(lèi)似的病例報(bào)道相繼見(jiàn)于文獻(xiàn)中。長(zhǎng)期服用者，其腹膜后纖維化的發(fā)生率可達(dá)10%～12.4%。此外，β受體阻滯藥(心得安)、抗高血壓藥物(甲基多巴、利血平、肼苯噠嗪)、止痛藥(阿斯匹林、非那西汀)等藥物也可誘發(fā)本病，但它們與腹膜后纖維化的因果關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
(3)感染與炎癥：早在1948年Ormond就認(rèn)為本病是一種腹膜后炎癥，而Mathisen等則提出腹膜后纖維化可能與腹腔臟器和下肢病毒感染有關(guān)，綜合文獻(xiàn)中報(bào)道，與腹膜后纖維化相關(guān)感染和炎癥有：結(jié)核、梅毒、放線菌病和各種霉菌感染等特異性感染;憩室炎、闌尾炎等非特異性感染;潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病、皮膚和皮下組織的血管炎等與免疫因素有關(guān)的炎癥性疾病;炎性肺損傷、血栓性靜脈炎、胰腺炎等其它炎癥性疾病亦可致腹膜后纖維化。
(4)惡性腫瘤：惡性腫瘤誘發(fā)的腹膜后纖維化占所有病例的8%～10%。已有報(bào)道，能引起結(jié)締組織反應(yīng)增生和纖維化的惡性腫瘤包括：乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、泌尿生殖器癌(腎癌、膀胱癌、前列腺癌及子宮癌)、Hodgkin病和其它惡性淋巴瘤、某些肉瘤、類(lèi)癌等。
(5)主動(dòng)脈瘤：文獻(xiàn)報(bào)道中比較常見(jiàn)的一種腹膜后纖維化是動(dòng)脈瘤周?chē)w維化，纖維化可只在動(dòng)脈瘤周?chē)部赡芟騻?cè)面生長(zhǎng)包繞輸尿管并引起梗阻。據(jù)報(bào)道，主動(dòng)脈或主動(dòng)脈髂動(dòng)脈瘤周?chē)w維化的發(fā)生率為5%～23%。
(6)損傷：臨床資料顯示，外傷、腹膜后血腫和放射性損傷等均可導(dǎo)致腹膜后纖維化。
(7)石棉：Boulard和Sauni等作者分別在1995年及1998年報(bào)道了2例和7例腹膜后纖維化病人既往有石棉密切接觸史，其X線胸片顯示有胸膜蝕斑或鈣化斑和圓形的肺膨脹不全等，尸體解剖亦發(fā)現(xiàn)腹膜后存在石棉小體。提示石棉可能是引起腹膜后纖維化的病因之一。
2.致病過(guò)程
許多病因均可導(dǎo)致腹膜后纖維化，其致病理過(guò)程為：
(1)藥物致腹膜后纖維化：
常見(jiàn)為甲基麥角酸丁醇酰胺，其為半合成麥角類(lèi)衍生物，是5-羥色胺拮抗藥，長(zhǎng)期服用時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制5-羥色胺受體，引起內(nèi)源性5-羥色胺(serotonin)的升高。在類(lèi)癌綜合征的病人中，5-羥色胺升高可致腹膜后、肺臟、胸膜及胃腸道等組織器官的纖維化。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，下述幾點(diǎn)可能與其引起腹膜后纖維化有關(guān)：
?、賰?nèi)源性5-羥色胺升高，使易感患者發(fā)生類(lèi)癌綜合征樣異常纖維化反應(yīng)。
?、谑狗蚀蠹?xì)胞脫顆粒，釋放5-羥色胺并引起局部的炎性反應(yīng)。
?、劭赡軐?dǎo)致主動(dòng)脈痙攣時(shí)間延長(zhǎng)及缺血，由此引起主動(dòng)脈周?chē)装Y及纖維化。
?、茺溄巧飰A可能作為半抗原引起機(jī)體的自身免疫或超敏反應(yīng)而致病。
(2)感染致腹膜后纖維化：
Mathisen等認(rèn)為，某些特異性和非特異性感染可致腹膜后纖維化， 是因?yàn)椴《靖腥驹斐闪馨凸馨l(fā)生炎癥并阻塞，淋巴液、漿細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，引起蛋白沉積和成纖維細(xì)胞釋出，繼而導(dǎo)致膠原化。
(3)惡性腫致瘤致腹膜后纖維化：
據(jù)推測(cè)其機(jī)制可能為，惡性腫瘤細(xì)胞小轉(zhuǎn)移灶刺激后腹膜，誘發(fā)后腹膜強(qiáng)烈反應(yīng)，引起結(jié)締組織反應(yīng)增生，形成纖維腫塊。這種小轉(zhuǎn)移灶及其誘發(fā)的腹膜后纖維化，應(yīng)與腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和一些原發(fā)惡性腫瘤相鑒別。
(4)動(dòng)脈瘤致腹膜后纖維化：
動(dòng)脈瘤周?chē)w維化的發(fā)生機(jī)制不明，有人認(rèn)為主動(dòng)脈瘤的“漏”可能是引起動(dòng)脈瘤周?chē)w維化的原因，但在纖維化板塊中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血液沉積。約10%的主動(dòng)脈瘤為炎癥性的，也稱為炎性動(dòng)脈瘤，因此有人認(rèn)為主動(dòng)脈瘤周?chē)l(fā)生炎癥浸潤(rùn)可能與之有關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瘤周?chē)装Y浸潤(rùn)與腹膜后纖維化所導(dǎo)致主動(dòng)脈周?chē)?periarteritis)，在組織病理學(xué)上并無(wú)差別，其區(qū)別在于主動(dòng)脈有無(wú)擴(kuò)張。
(5)動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域的腹膜后纖維化：
近年發(fā)現(xiàn)腹膜后纖維化多發(fā)生于動(dòng)脈壁有嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈中層減弱的主動(dòng)脈區(qū)域，發(fā)病機(jī)制不明。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病是一種自身免疫性疾病，是機(jī)體對(duì)主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的蠟樣質(zhì)抗原高度敏感，誘發(fā)免疫反應(yīng)的結(jié)果。Bullock和Zdrojewski等提出，當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，其蠟樣質(zhì)(一種氧化類(lèi)脂和蛋白質(zhì)的非溶性聚合物)經(jīng)變薄的動(dòng)脈壁“漏出到”腹膜后主動(dòng)脈周?chē)M織內(nèi)，蠟樣質(zhì)作為抗原可引起自身免疫反應(yīng)，周?chē)M織發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，繼而誘發(fā)纖維組織增生并形成纖維化板塊。Hughes等學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的血管周?chē)捌浔趦?nèi)有大量的巨噬細(xì)胞聚集、淋巴細(xì)胞和相關(guān)抗體，在巨噬細(xì)胞內(nèi)以及鄰近反應(yīng)性淋巴小結(jié)內(nèi)可見(jiàn)到蠟樣質(zhì)，免疫組化也發(fā)現(xiàn)有大量的組織巨噬細(xì)胞免疫顯型和細(xì)胞因子。組織病理學(xué)顯示，主動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變與主動(dòng)脈炎相類(lèi)似，故又稱為“慢性主動(dòng)脈周?chē)住?。Ramshaw在有慢性大動(dòng)脈周?chē)椎拇髣?dòng)脈外膜組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，IL-1α、IL-2、IL-2受體和IL-4的mRNA表達(dá)隨著外膜炎癥程度增加，而且γ干擾素(γ-IFN)mRNA表達(dá)也增加。但是，這一理論確不能解釋沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化疾病存在的兒童腹膜后纖維化的發(fā)生原因。
3.組織病理
腹膜后纖維化病變主要以腹主動(dòng)脈為中心、多發(fā)生于腰骶部腹膜后，上緣可達(dá)腎上腺，下緣延至骨盆壁。也可以越過(guò)膈肌與縱隔纖維化連成一體，曾有報(bào)道最大的范圍從主動(dòng)脈根部一直到分叉。纖維化通常始于骶骨岬附近的主動(dòng)脈分叉或以下部位，從中線向一側(cè)或雙側(cè)不對(duì)稱生長(zhǎng)，然后沿腹膜后的主動(dòng)脈及分叉向周?chē)L(zhǎng)，下可到盆腔髂血管，上可至腎蒂。腹主動(dòng)脈、下腔靜脈、髂總血管被其包繞，纖維化向兩側(cè)延伸，輸尿管、腎蒂、性腺血管也可被累及。受累下腔靜脈呈念珠狀，內(nèi)腔狹窄伴血栓形成或脫落。纖維組織包繞并將輸尿管拉向中線，致使輸尿管折疊、扭曲和受壓梗阻，造成腎盂積水，一側(cè)或雙側(cè)輸尿管在其全長(zhǎng)范圍內(nèi)均可受累，但最常見(jiàn)的是中1/3段。少數(shù)不典型病例可累及腰大肌、十二指腸、結(jié)腸、膀胱及上腹部，骶前區(qū)、腸系膜、膽管、胰脾和肝血管也可被侵及，但較少。
纖維化形成的纖維板塊呈細(xì)密灰白色，境界不清，無(wú)包膜，厚度2～6cm不等。鏡下主要呈不同程度的炎癥反應(yīng)改變，早期呈慢性主動(dòng)脈周?chē)妆憩F(xiàn)，主動(dòng)脈周?chē)拘∪~外圍多灶性脂肪細(xì)胞變性壞死，脂肪細(xì)胞崩解消失，間質(zhì)內(nèi)可出現(xiàn)游離脂肪和膽固醇結(jié)晶，繼而有大量的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，有的病例中漿細(xì)胞內(nèi)有盧梭小體。中期炎癥細(xì)胞減少，脂肪組織壞死灶周?chē)霈F(xiàn)較多的成纖維細(xì)胞、膠原纖維和毛細(xì)血管增生，形成肉芽組織并逐漸吸收取代壞死組織。成纖維細(xì)胞及膠原束構(gòu)成的框架中仍有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核細(xì)胞等浸潤(rùn)，但常缺乏中性粒細(xì)胞，組織滿布小血管。后期炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和新生血管消失，肉芽腫形成和機(jī)化，并形成大量致密纖維瘢痕，內(nèi)有玻璃樣變及鈣化，炎癥現(xiàn)象大大減少，僅見(jiàn)散在性血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)。以上不同病理變化在一些病例中可同時(shí)存在。
惡性腹膜后纖維化表現(xiàn)為炎癥浸潤(rùn)同時(shí)有散在的惡性細(xì)胞巢，惡性細(xì)胞常常分化良好，呈低度惡性。
主動(dòng)脈有嚴(yán)重的粥樣硬化病理改變，一些病例主動(dòng)脈呈慢性炎性改變，主動(dòng)脈壁內(nèi)有慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。少數(shù)病例在中等動(dòng)脈可出現(xiàn)慢性活動(dòng)性全動(dòng)脈炎的改變，小血管主要表現(xiàn)為小動(dòng)脈炎，變化與結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎相似。大靜脈可受累、內(nèi)膜增厚，甚至導(dǎo)致阻塞。小靜脈亦可受累，有炎細(xì)胞浸潤(rùn)，繼之發(fā)生纖維化而閉塞。主動(dòng)脈周?chē)牧馨凸苁芾垡部赡馨l(fā)生閉塞，輸尿管壁的肌層被纖維性變病灶分離，雖然仍通暢，但常有水腫，黏膜下有淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。
