一、發(fā)病原因
確切病因不明。6%為常染色體顯性遺傳，94%為散發(fā)病例。其中25%為遺傳突變，余為體細(xì)胞突變。亦有人認(rèn)為與病毒感染因素有關(guān)。遺傳學(xué)類型及Rb基因的定位：90%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(包括單眼和雙眼病例)表現(xiàn)為散發(fā)發(fā)病，10%的病例為家族性發(fā)病。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可分為遺傳遺傳型和非遺傳型2大類，其發(fā)生有3種情況：①約40%的病例屬于遺傳型，是由患病或基因攜帶者父母遺傳所致，或正常父母生殖細(xì)胞突變所致，為常染色體顯性遺傳。這類患者發(fā)病早，約85%為雙眼發(fā)病，有多個(gè)病灶，易發(fā)生第2惡性腫瘤。約15%為單眼發(fā)病，其原因可能是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因外顯不全。一般公認(rèn)本病外顯率為90%左右。臨床上將雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、有家族史的單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤或多病灶的單眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤歸入遺傳型。②約60%的病例屬于非遺傳型，其發(fā)病系患者視網(wǎng)膜母細(xì)胞發(fā)生突變所致，不遺傳，發(fā)病較遲，多為單眼發(fā)病，單個(gè)病灶，不易發(fā)生第2惡性腫瘤。③少數(shù)遺傳型病例(約5%)有體細(xì)胞染色體畸變。主要表現(xiàn)為周圍血淋巴細(xì)胞中存在13號染色體長臂中間缺失。不同的病例缺失節(jié)段長短不同，但均累及13號染色體長臂1區(qū)4帶(13q14)，經(jīng)高分辨染色體顯帶確定最小的缺失節(jié)段為13q14.2。這類患者除視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤外，依其染色體缺失節(jié)段大小不同，常伴有輕重不等的全身異常。主要表現(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲滯，還可出現(xiàn)小頭畸形、多指畸形及先天性心臟病。
二、發(fā)病機(jī)制
1、Rb基因突變
Rb基因是人類發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)腫瘤抑制基因，Rb基因的發(fā)現(xiàn)被公認(rèn)為人類腫瘤學(xué)研究、細(xì)胞周期研究的一個(gè)重要里程碑。Rb基因定位于13q14，全長約180kb，共27個(gè)外顯子，轉(zhuǎn)錄成1條長4.7kb的mRNA，編碼具有928個(gè)氨基酸殘基的Rb蛋白。大約80%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可發(fā)現(xiàn)Rb基因突變，主要有4種類型：無功能(null)突變、閱讀框架內(nèi)(in frame)突變、啟動子突變(點(diǎn)突變和甲基化)和LOH。閱讀框架內(nèi)突變的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突變的檢測主要靠Southern雜交，目前主要用定量PCR及直接DNA測序。通過對比患者腫瘤及外周血白細(xì)胞的Rb基因突變狀態(tài)可以較準(zhǔn)確的預(yù)測該視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是否會遺傳。Rb基因突變也被發(fā)現(xiàn)廣泛地存在于其他多種惡性腫瘤中。
2.Rb蛋白及Rb通路
Rb蛋白目前被認(rèn)為是人體所有組織細(xì)胞生長、發(fā)育、癌變的主要調(diào)控者，它抑制細(xì)胞生長、癌變，促進(jìn)發(fā)育及分化。Rb蛋白定位在細(xì)胞核，分子量約為110kDa。人體所有組織均可表達(dá)Rb蛋白，但在不同的發(fā)育階段表達(dá)特征也不同。大多數(shù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤以及多種其他惡性腫瘤中Rb蛋白表達(dá)缺失或降低。Rb蛋白有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，最重要的是A/B結(jié)合袋(pocket)。通過A/B結(jié)合袋Rb蛋白可和多種蛋白質(zhì)結(jié)合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳頭狀病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白結(jié)合而失活可能是乳頭狀病毒致癌(如人類宮頸癌)的發(fā)病機(jī)制。Rb蛋白通過和E2F蛋白結(jié)合來抑制多種和細(xì)胞周期進(jìn)程有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制細(xì)胞周期的進(jìn)程。
人體細(xì)胞尚有2個(gè)結(jié)構(gòu)及功能與Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它們共同組成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白結(jié)合功能受其磷酸化狀態(tài)的影響，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白質(zhì)結(jié)合。其磷酸化狀態(tài)由細(xì)胞周期素和細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)決定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor，CKI)控制，主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI的活性又由各種細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的信號控制(如創(chuàng)傷、缺血等)。這樣由細(xì)胞信號、CKI、CDK和細(xì)胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、細(xì)胞周期相關(guān)基因共同組成了一個(gè)將細(xì)胞信號逐級傳遞給細(xì)胞周期相關(guān)基因的調(diào)節(jié)通路，即Rb通路。目前已證實(shí)人類所有腫瘤均存在Rb通路的異常。
3.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生的多階段性
(1)啟動階段：
Rb基因經(jīng)2次突變而失活，啟動整個(gè)惡變過程，首先形成良性的視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。若無進(jìn)一步的突變，腫瘤細(xì)胞可因進(jìn)一步的分化而停止分裂，腫瘤靜止。第1突變10%是由父母遺傳而來，而大部分卻是在胚胎發(fā)育過程的不同階段新形成的。這個(gè)時(shí)期的多種因素均可導(dǎo)致Rb基因的突變，如歐洲報(bào)告體外受精(IVF)的嬰兒中視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)病率顯著提高，可能與IVF中大量使用的促排卵劑對Rb基因的誘變作用有關(guān)。
(2)惡變階段：
經(jīng)過第3次突變(M3)良性的視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤惡變成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。M3很可能與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中存在的染色體異常如i(6p)有關(guān)，可以阻止細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化的發(fā)生。另外具有Rb基因突變的個(gè)體發(fā)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的幾率比其他腫瘤高2000倍，而Rb基因突變廣泛存在于其他腫瘤。視網(wǎng)膜對Rb基因突變?nèi)绱嗣舾校芸赡芤才cM3有關(guān)。
(3)進(jìn)展階段：
視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤積累更多突變?nèi)?q 、16q-等，病變進(jìn)一步惡化。
