一、病因
自1865年Trousseau首先報(bào)道一例血色病后，過(guò)去認(rèn)為本病是由于飲酒過(guò)多或飲食等外界原因而引起的。以后經(jīng)過(guò)檢測(cè)HLA類(lèi)型，并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理證明本病的發(fā)生是與第6號(hào)染色體上短臂HLAⅠ類(lèi)復(fù)合物緊密相關(guān)。主要是HLA-A3-B14，HLA-A3-B7，其頻率比正常人明顯為多，1989年發(fā)現(xiàn)HLA-A2及A11是第二個(gè)常見(jiàn)等位基因，也有報(bào)道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15異?；?，經(jīng)家系調(diào)查及HLA類(lèi)型調(diào)查證明是常染色體隱性遺傳性疾病。
在同一家族中與HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位點(diǎn)抗原相互傳遞，而形成純合子或雜合子。有任何一個(gè)異常h的單倍型(Hh)為雜合子;沒(méi)有異常單倍型，有二個(gè)正常單倍型(HH)者為正常。按孟德?tīng)柍Ｈ旧w隱性遺傳模式遺傳。
近年來(lái)，由于人類(lèi)全部染色體圖形已弄清。很多學(xué)者對(duì)第6號(hào)染色體短臂用小衛(wèi)星DNA標(biāo)志測(cè)序，Southern印跡，家系分析等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血色病基因與D6S105很近(Jazwinska等，1993)。D6S105離HLA-A遺傳距離約2cm(Centi Morgan，厘摩根)，與血色病高度相關(guān)。1996年Feder等通過(guò)基因測(cè)序、晶體蛋白分析證實(shí)本病是由于HPE基因突變，最常見(jiàn)的是在第845個(gè)核苷G→A使第282個(gè)氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸);另一常見(jiàn)的突變是第187個(gè)核苷C→G第63個(gè)部位的氨基酸組氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表組氨酸，D代表天冬氨酸)，第三個(gè)HFE基因突變是193T(S65C)第65個(gè)部位絲氨酸S→胱氨酸C等，其他尚有少數(shù)HFE突變基因特殊類(lèi)型的報(bào)道。
在世界上已證明C282Y是本病的主要基因突變類(lèi)型，先證者純合子中約占80%～90%(在英國(guó)約90%，北美為83%)，在非C282Y基因突變中的21%～43%為H63DC282Y/H63D復(fù)合，占7%。Mura等曾檢測(cè)先證者711例中C282Y占86.8%，H63D占75%;也有報(bào)道S65C占7.8%，后者大多為輕型患者。
二、發(fā)病機(jī)制
HHC的發(fā)病機(jī)制還不明確，研究較多的是HFE相關(guān)HHC。HFE相關(guān)HHC的病理生理機(jī)制包括：HHC的基因缺陷;血漿鐵離子增加;鐵離子導(dǎo)致組織損害。
1.遺傳因素
目前已發(fā)現(xiàn)的HHC致病基因有4種，研究較多的是HFE基因;美國(guó)83%的經(jīng)典HHC病例與HFE蛋白282位的半胱氨酸→酪氨酸替換(C282Y)相關(guān)(G→A)。該突變?cè)诒睔W血統(tǒng)人群中可發(fā)現(xiàn)于85%～100%的HHC患者，但在地中海人群(如意大利南部)中卻僅發(fā)現(xiàn)于60%的患者。在63位有第二個(gè)突變，組氨酸→天冬氨酸(H63D)，但這似乎不會(huì)造成鐵負(fù)荷過(guò)多，除非是雜合H63D和雜合C282Y的個(gè)體(復(fù)合雜合性)。少見(jiàn)的突變是在65位的突變，半胱氨酸→絲氨酸(S65C);與H63D或者C282Y形成的雜合子少見(jiàn)，并且有爭(zhēng)論。青少年HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相關(guān)HHC由TfR2所致。
2.鐵含量增加
體內(nèi)鐵分為功能狀態(tài)鐵和儲(chǔ)存鐵：功能狀態(tài)鐵包括血紅蛋白鐵(超過(guò)體內(nèi)鐵的2/3)、肌紅蛋白鐵(10%～15%的鐵)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(3～4mg)、酶和輔助因子等;儲(chǔ)存鐵包括鐵蛋白和含鐵血黃素。鐵的代謝平衡主要靠十二指腸對(duì)鐵的吸收來(lái)調(diào)節(jié)。通常每天食物中含有鐵10～15mg，小腸黏膜鐵的吸收與丟失維持平衡;在平衡狀態(tài)，每天吸收和丟失1～2mg;HHC患者腸黏膜的鐵吸收的數(shù)量達(dá)3～6mg/天或更多，而機(jī)體不能利用或者排除過(guò)多的鐵，超過(guò)機(jī)體的需要量;正常人體內(nèi)鐵量為3～5g;HHC體內(nèi)鐵總量一般超過(guò)15～40g，最高可達(dá)50g以上，HHC多吸收鐵lg/年，因此需要30年以上來(lái)集聚20～40g鐵。隨著年齡的增加，鐵沉積增多，血漿鐵濃度增加，其后肝臟鐵濃度增加，組織損傷、最終引起器官損傷。
致病基因?qū)е妈F負(fù)荷過(guò)多的機(jī)制目前還不完全清楚。鐵沉積過(guò)多導(dǎo)致組織損害的機(jī)制有以下幾點(diǎn)：
(1)鐵原子可破壞細(xì)胞溶酶體膜的穩(wěn)定性，使其中的水解酶進(jìn)入胞漿而導(dǎo)致細(xì)胞破壞(滿(mǎn)載鐵的溶酶體破裂)。
(2)細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的鐵原子可自動(dòng)氧化而形成過(guò)多的脂溶性鐵氧化合物，它可使高活性的氧自由基及脂質(zhì)過(guò)氧化增多，后兩種物質(zhì)可破壞線(xiàn)粒體、微粒體和細(xì)胞膜、蛋白、DNA等，引起細(xì)胞損傷、死亡。
(3)鐵原子可直接刺激組織細(xì)胞間膠原纖維的合成，從而導(dǎo)致器官纖維化，激活的星形細(xì)胞刺激膠原合成。
HHC是否發(fā)病還受月經(jīng)、妊娠、獻(xiàn)血、消化道出血、酒精等的影響。較為重要的是飲食習(xí)慣與酗酒。長(zhǎng)期進(jìn)含鐵量豐富飲食、酗酒及以肉食為主的人群，HC發(fā)生率明顯高于低鐵飲食與素食的人群。
3.鐵沉積導(dǎo)致組織損害
HHC特點(diǎn)是過(guò)多的鐵(鐵蛋白、含鐵血黃索)沉積在許多臟器的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，尤其是在肝臟、心臟、內(nèi)分泌腺體;胰腺、胃腸道、脾臟、肺、關(guān)節(jié)及血管壁等處均有不同程度的鐵質(zhì)沉著。
?。?）肝臟：
通常是最先受累的器官，最主要的病理變化是肝纖維化、肝硬化。肝臟是鐵沉積最多、最常見(jiàn)的器官;鐵通常分布于門(mén)靜脈周?chē)渭?xì)胞，很少分布于枯否氏細(xì)胞;病人肝含鐵量增高時(shí)鐵呈現(xiàn)泛小葉分布。早期可腫大，外觀呈褐紅色，鐵沉積于門(mén)靜脈周?chē)母渭?xì)胞、小膽管上皮細(xì)胞、枯否氏細(xì)胞及匯管區(qū)內(nèi)均可見(jiàn)大量鐵質(zhì)和色素沉著，部分肝細(xì)胞壞死、肝竇閉塞;在疾病的后期隨著鐵負(fù)荷的增加，盡管沒(méi)有明顯的壞死性炎癥反應(yīng)，也會(huì)從纖維化發(fā)展到肝硬化(大結(jié)節(jié)性、大小結(jié)節(jié)混合性)。
胰腺外觀色澤可與肝臟相似。胰小島及胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)均有大量含鐵血黃素沉著，細(xì)胞有萎縮，有的胰管閉塞，數(shù)量減少，而纖維組織增生，使胰腺質(zhì)地變硬。
肌纖維細(xì)胞內(nèi)常見(jiàn)明顯的含鐵血黃素沉著，冠狀動(dòng)脈血管壁也可有含鐵血黃素沉積。心肌纖維量減少、變性，可出現(xiàn)灶性壞死。心臟明顯肥大，冠狀動(dòng)脈硬化并不少見(jiàn)。
皮膚之含鐵血黃素和黑色素主要沉積在真皮層、基底細(xì)胞和汗腺內(nèi)。表皮毛囊及皮脂腺均有不同程度的萎縮與破壞，皮下脂肪數(shù)量減少，毛發(fā)脫落且不能再生。
（2）在內(nèi)分泌腺中的程度較輕：
皮膚的表皮變薄，基底層細(xì)胞中黑色素增加：關(guān)節(jié)滑膜襯里細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)鐵沉積。
以輸血或鐵制劑的方式通過(guò)胃腸外給予鐵劑，主要導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的鐵負(fù)荷過(guò)重，這種方式導(dǎo)致的組織損傷似乎輕于實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的鐵沉積。
