新生兒持續(xù)性肺動脈高壓一般治療
一、治療
PPHN的治療包括人工呼吸機高通氣、堿性藥物應用、血管擴張藥應用、表面活性物質(zhì)替代、高頻通氣、一氧化氮(NO)吸入及體外膜氧合(ECMO)。高通氣與堿性藥物應用都為了使血pH值升高，肺血管擴張，但研究顯示兩者的臨床效果是有差異的，高通氣似對氧合改善及預后更有利。
1.人工呼吸機治療
(1)高通氣治療：
建議用輕度的高通氣治療，將PaO2維持在大于80mmHg，PaCO2 30～35mmHg。當病人經(jīng)12～48h趨于穩(wěn)定后，可將氧飽和度維持在>90%，為盡量減少肺氣壓傷，此時可允許PaCO2稍升高。
(2)無肺實質(zhì)性疾?。?p class="article_content_text">如病人無明顯肺實質(zhì)性疾病時，呼吸頻率可設置于60～80次/min，吸氣峰壓力25cmH2O左右，呼氣末正壓2～4cmH2O，吸氣時間0.2～0.4s;呼吸機流量20～30L/min。
(3)有肺實質(zhì)性疾病時：
當有肺實質(zhì)性疾病，可用較低的呼吸機頻率，較長的吸氣時間，呼氣末正壓可設置為4～6cmH2O。如氧合改善不理想時，可試用高頻呼吸機治療。
2.糾正酸中毒及堿化血液
可通過高通氣、改善外周循環(huán)及使用碳酸氫鈉方法，使血pH值增高達7.45～7.55。
3.維持體循環(huán)壓力
(1)維持正常血壓：
當有容量丟失或因血管擴張藥應用后血壓降低時，可用5%的人血白蛋白、血漿或輸血。
(2)使用正性肌力藥物：
可用多巴胺2～10μg/(kg·min)，及(或)多巴酚丁胺2～10μg/(kg·min)。
4.藥物降低肺動脈壓力
PPHN可由肺血管發(fā)育不良、發(fā)育不全或功能性適應不良所致，藥物治療目的是使肺血管平滑肌舒張、血管擴張，但不同病因所致的PPHN對藥物有不同的反應。擴血管藥物往往不能選擇性擴張肺動脈，其臨床療效常有限。NO吸入的開展使ECMO的應用減少，病人住院時間減少，但對總死亡率下降還不夠明顯。NO吸入需投入的費用也是應考慮的問題。因此，有必要對在這個“NO時代”被遺忘的藥物治療做重新考慮?？稍囉茫?/p>
(1)硫酸鎂：
能拮抗Ca2 進入平滑肌細胞;影響前列腺素的代謝;抑制兒茶酚胺的釋放;降低平滑肌對縮血管藥物的反應。硫酸鎂劑量：負荷量為200mg/kg，20min靜脈滴入;維持量為20～150mg/(kg·h)，持續(xù)靜脈滴注，可連續(xù)應用1～3天，但需監(jiān)測血鈣和血壓。有效血鎂濃度為3.5～5.5mmol/L。
(2)妥拉唑林：
1～2mg/kg靜脈注射，10min注完;維持量為0.2～2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃腸道出血、體循環(huán)低血壓等不良反應，已較少用于PPHN。
(3)前列腺素與依前列醇(前列環(huán)素)：
PPHN病人在前毛細血管存在前列環(huán)素合成酶缺乏，依前列醇(前列環(huán)素)能增加牽張引起的肺表面活性物質(zhì)的分泌;在低氧時，依前列醇(PGI2)對降低肺血管阻力尤其重要;近年來證實氣管內(nèi)應用依前列醇(PGI2)能選擇性降低肺血管阻力;依前列醇(PGI2)與磷酸二酯酶5抑制劑聯(lián)合應用有協(xié)同作用。臨床應用：
?、偾傲邢偎谽1：常用維持量為0.01～0.4μg/(kg·min)。
?、谝狼傲写?前列環(huán)素)：開始劑量為0.02μg/(kg·min)，在4～12h內(nèi)逐漸增加到 0.06μg/(kg·min)，并維持;可用3～4天。
(4)肺表面活性物質(zhì)：
成功的PPHN治療取決于呼吸機應用時保持肺的最佳擴張狀態(tài)。低肺容量引起間質(zhì)的牽力下降，繼而肺泡萎陷，F(xiàn)RC下降;而肺泡過度擴張引起肺泡血管受壓。因均一的肺擴張，合適的V/Q對PPHN的治療關(guān)系密切，肺表面活性物質(zhì)應用能使肺泡均一擴張，肺血管阻力下降而顯示其療效。
(5)磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitor)：
NO引起的肺血管擴張在很大程度上取決于可溶性cGMP的增加。抑制鳥苷酸環(huán)化酶活性可阻斷NO供體的作用，提示該途徑對NO發(fā)揮作用很重要。CGMP通過特異性磷酸二酯酶(PDE5)滅活。雙嘧達莫(潘生丁)為磷酸二酯酶5抑制劑，在動物實驗中能降低肺血管阻力35%。扎普司特(敏喘寧)霧化吸入能顯示選擇性肺血管擴張作用。PDE5與吸入NO有協(xié)同作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)：吸入NO 6ppm加上扎普司特可增加肺血流88%。
磷酸二酯酶5抑制劑用于預防反跳性肺血管痙攣：PPHN在治療撤離時(尤其是NO應用停止后)可出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣及肺動脈高壓，表現(xiàn)為肺動脈壓增加40%，使用磷酸二酯酶5抑制劑可顯著減少反跳。該治療方法的臨床應用前景有待進一步觀察。
5.保持患兒鎮(zhèn)靜
(1)嗎啡：
每次0.1～0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)維持;或用芬太尼3～8μg/(kg·h)維持。
(2)肌松劑：
必要時用肌松劑如泮庫溴銨(潘可羅寧)每次0.1mg/kg，維持量為0.04～0.1mg/kg，每1～4小時1次。
6.一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide，iNO)
一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管平滑肌張力的主要調(diào)節(jié)因子，已證實它就是內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF)。NO通過與鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素組分結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP產(chǎn)生增加，后者可能通過抑制細胞內(nèi)鈣激活的機制，使血管平滑肌舒張。當NO以氣體形式經(jīng)呼吸道吸入后，能舒張肺血管平滑肌，而進入血液之NO很快被滅活，使體循環(huán)血管不受影響。NO與血紅素鐵有高度親和力，結(jié)合后形成亞硝?；t蛋白(NOHb)，后者被氧化成高鐵血紅蛋白，高鐵血紅蛋白被進一步還原成硝酸鹽(nitrate)及亞硝酸鹽(nitrite)，通過尿液、少量通過唾液和腸道排泄。由于NO在血管內(nèi)的快速滅活，它對體循環(huán)不產(chǎn)生作用。這是目前惟一的高度選擇性的肺血管擴張藥，與傳統(tǒng)的擴血管藥物不同。
在20世紀90年代初，Roborts和Kinsella分別報道將NO吸入用于PPHN?；純涸诔Ｒ?guī)治療包括高氧、高通氣、堿性藥物，提高體循環(huán)壓等措施后低氧血癥仍明顯，或需很高的呼吸機參數(shù)才能維持時，可采用NO吸入治療。對PPHN病人早期應用NO吸入能使氧合改善，并能持續(xù)24h，使該病需要用體外膜肺(ECMO)的機會顯著減少。我們曾對窒息后發(fā)生PPHN的患兒進行了NO吸入治療，患兒在吸入NO 5min后血氧飽和度上升達11%～29%，氧合改善，而心輸出量、心率及血壓無顯著變化;吸入12～24h后氧合指標持續(xù)穩(wěn)定。
雖然NO吸入有一定的劑量效應關(guān)系，一般在吸入濃度大于80ppm時效應增加不明顯，而相應的毒副作用明顯增加。NO吸入的常用濃度為20～80ppm，其確切的劑量需根據(jù)疾病的性質(zhì)，及病人吸入后的反應而定。動物低氧性肺動脈高壓模型觀察，吸入2、4、6、10和20ppm NO時的反應，發(fā)現(xiàn)2ppm NO吸入即有肺動脈壓顯著降低?？紤]到NO及NO2的潛在毒性作用，應盡可能用較小的劑量以達到臨床所需的目的。臨床對PPHN的常用劑量為20ppm，可在吸入后4h改為6ppm維持，并可以此低濃度維持至24h或數(shù)天至數(shù)十天。對于NO有依賴者，可用較低濃度如1～2ppm維持，最終撤離。
應持續(xù)監(jiān)測吸入氣NO和NO2濃度，間歇測定血高鐵血紅蛋白的濃度(可每12小時測1次)，使其水平不超過7%;早產(chǎn)兒應用iNO后應密切觀察，注意出血傾向。
盡管沒有統(tǒng)一的NO撤離方式，一般在PPHN患兒血氧改善，右向左分流消失，吸入氧濃度降為0.4～0.45，平均氣道壓力小于10cmH2O時，可考慮開始撤離NO。在吸入濃度較高時，可每4小時降NO 5ppm，而此時吸入氧濃度不變。在撤離時要監(jiān)測動脈血氣、心率、血壓及氧飽和度。如病人能耐受，逐漸將NO撤離。在撤離時，如氧飽和度下降超過10%或其值低于85%，NO應再增加5ppm，在30min后可考慮再次撤離。也可在開始吸入濃度即為20ppm，4h后直接降為6ppm，維持至24h再撤離，該方法對多數(shù)PPHN病人也能取得較好的臨床效果。
NO吸入后患兒可即刻出現(xiàn)血氧改善，也可緩慢的變化。一般將氧合指數(shù)在NO吸入后60min下降至少10，或PaO2/FiO2改善>30%，稱為對NO有反應。也有將有反應能維持24h以上，稱為持續(xù)有效;有效反應不能持續(xù)24h，稱為短暫有效;如NO吸入后，氧合指數(shù)下降小于25%或吸入氧濃度下降小于0.1，稱為無效。其反應性不同，取決于肺部疾病、心臟功能，及體循環(huán)血流動力學在病理生理中所起的不同作用。臨床上病人在NO吸入后可出現(xiàn)下列反應：①吸入后氧合改善并能持續(xù);②吸入后氧合改善，但不能持續(xù);③吸入后氧合改善并能持續(xù)，但產(chǎn)生對N0吸入的依賴;④吸入后氧合無改善，或者惡化。
吸入NO療效差的可能原因有：①低氧不伴有肺動脈高壓;②有先天性心血管畸形而未被發(fā)現(xiàn)，如完全性肺靜脈異位引流、主動脈縮窄、肺毛細血管發(fā)育不良等;③敗血癥引起的心功能不全伴左心房、室及肺靜脈舒張末壓增高;④存在嚴重的肺實質(zhì)性疾病，吸入NO有時反而使氧合惡化;⑤嚴重肺發(fā)育不良;⑥血管平滑肌反應性改變。
7.吸入NO加高頻振蕩通氣治療(HFOV)
理想的NO吸入療效取決于肺泡的有效通氣，高頻振蕩通氣治療能使肺泡充分、均一擴張以及能募集更多的擴張肺泡，使NO吸入發(fā)揮更好的作用。吸入NO對PPHN的療效，決定于肺部原發(fā)病的性質(zhì)。當用常規(guī)呼吸機加吸入NO或單用HFOV通氣失敗者，聯(lián)合HFOV通氣加NO吸入后療效可顯著提高，尤其對嚴重肺實質(zhì)疾病所致的PPHN，因經(jīng)HFOV通氣后肺容量持續(xù)穩(wěn)定，可加強肺嚴重病變區(qū)域NO的遞送。
8.對抑制PPHN肺血管結(jié)構(gòu)變化的潛在療法
PPHN病人肺血管平滑肌過度增生，肺血管細胞外間質(zhì)增加，使肺在生后不能進行正常的重塑(remodeling)。一些藥物對上述過程有潛在的治療作用。
(1)產(chǎn)前應用地塞米松：能抑制肌化肺泡動脈的數(shù)量及中層肌厚度。
(2)長期產(chǎn)前應用雌二醇：能抑制實驗動物肺血管中層肌厚度。
(3)產(chǎn)后NO吸入：能防止新的肌化，減少異常的重塑(remodeling)。
(4)絲氨酸彈力酶抑制劑：近來，采用絲氨酸彈力酶抑制劑(M249314，ZD0892)，能逆轉(zhuǎn)實驗動物的嚴重肺血管疾病。
二、預后
持續(xù)胎兒循環(huán)病情往往比較嚴重，重癥患兒除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表現(xiàn)，病死率甚至高達50%。部分患兒有自然緩解趨勢，還有部分患兒治療后病情繼續(xù)惡化，明顯缺氧，最后引起酸中毒死亡。但總的說來大部分患兒的藥物治療的效果還是較滿意的，經(jīng)治療后病程約數(shù)天至半月。關(guān)鍵在于早期診斷、及時治療，并可用超聲心動圖進行隨訪及評價療效。
PPHN的病情估計及療效評價常用指標：
1.動脈血氧合情況
常用動脈氧分壓(指動脈導管開口后之動脈血)來評估PPHN的嚴重程度，當吸入氧濃度為100%而PaO2仍<50mmHg時，常提示預后極差。
2.肺泡-動脈氧分壓差(A-aDO2)
當評估氧合狀態(tài)時應同時考慮血氧分壓與給氧的濃度，此時采用A-aDO2能對氧合的變化及嚴重程度作定量的判斷。
A-aDO2=(713mmHg×FiO2)-[(PaCO2/0.8) PaO2]。
3.氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)
PPHN病人常接受人工呼吸機治療，而正壓呼吸確實對氧合會產(chǎn)生影響;考慮到此因素，引入了氧合指數(shù)的概念。該評估方法充分考慮了血氧分壓、呼吸機壓力及吸入氧濃度，實屬最理想的評估指標。但在臨床應用時應充分考慮到治療措施的規(guī)范與否能極大地影響OI的最終計算值，例如在不適當?shù)貙⒑粑鼨C壓力調(diào)節(jié)過高，會出現(xiàn)較高的OI，而實際上病人此時并不需如此高的氣道壓力，對此必須引起注意，以免將OI濫用。
OI=FiO2×平均氣道壓×100×PaO2。
4.時間平衡氧合指數(shù)(time weighted oxygenation index，TWOI)
NO吸入治療是一連續(xù)的過程，單獨某個時間點的OI尚不能全面反映療效。可采用動態(tài)觀測OI的方法，即TWOI。該方法計算OI的下降值(下降為負數(shù)，上升為正數(shù))與時間的積分值，再除以觀測時間(h)，當結(jié)果值為負數(shù)時，提示氧合改善，負值越大，改善越顯著;當結(jié)果值為正數(shù)時，提示氧合惡化。常用治療后氧合指數(shù)(OI)比治療前基礎(chǔ)值下降(負值)的動態(tài)變化與所需的時間的積分再除以24h得到TWOI數(shù)值。
