來那度胺

處方藥醫(yī)保

通用名稱：來那度胺

批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20170012

生產(chǎn)企業(yè)：新鄉(xiāng)雙鷺?biāo)帢I(yè)有限公司

功能主治：本品適用于與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導(dǎo)下購買和使用。

來那度胺注意事項(xiàng)

1、妊娠警告：來那度胺是沙利度胺的化學(xué)類似物，結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質(zhì)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發(fā)生致畸作用。為最大程度地降低與服用本品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是胎兒暴露，必須在一項(xiàng)針對有懷孕可能的女性的妊娠預(yù)防項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）的指導(dǎo)下方能對本品開具處方。該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）有以下強(qiáng)制要求：針對處方醫(yī)生與患者的培訓(xùn)信息；有控制的藥物發(fā)放系統(tǒng)；Celgene公司對RMP有效性的隨訪評估。該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃將服用本品的患者分為不同風(fēng)險(xiǎn)人群：有懷孕可能的女性（WCBP）；無懷孕可能的女性；男性。為最大程度地減少本品治療時(shí)發(fā)生懷孕的風(fēng)險(xiǎn)，對每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類型的人群有不同的要求。要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）以預(yù)防懷孕的發(fā)生，除非有可靠的證據(jù)證明患者沒有懷孕的可能。 2、無懷孕可能的女性判定標(biāo)準(zhǔn)：下述女性被認(rèn)為是沒有懷孕可能且不需要進(jìn)行妊娠檢測或接受避孕的咨詢。（1）已接受子宮切除術(shù)或雙側(cè)卵巢切除術(shù)的女性。（2）女性已自然絕經(jīng)（但癌癥治療后閉經(jīng)者不能排除懷孕可能）至少連續(xù)24個(gè)月（即在此之前連續(xù)24個(gè)月中的任何時(shí)候都未再有過月經(jīng)）。如果主治醫(yī)生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標(biāo)準(zhǔn)，則建議咨詢婦科醫(yī)生的意見。 3、咨詢：有懷孕可能的女性禁用本品，除非符合以下所有條件：（1）患者須知曉該藥對胎兒的預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)。（2）患者須知曉在開始治療前4周直至整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)，都需要不間斷的實(shí)施有效的避孕措施。（3）即使有可能懷孕的女性出現(xiàn)閉經(jīng)，也必須遵循有效避孕的所有建議。（4）患者應(yīng)有能力遵循有效的避孕措施。（5）患者已被告知并知曉妊娠的可能后果，且如發(fā)現(xiàn)有妊娠風(fēng)險(xiǎn)需立即咨詢醫(yī)師。（6）患者須知曉在因妊娠檢測結(jié)果陰性而獲得來那度胺后，需立即開始治療。（7）患者須知曉每4周一次的妊娠檢測的必要性，并按時(shí)接受檢測，已確認(rèn)接受過輸卵管結(jié)扎者除外。（8）患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和必須注意的事項(xiàng)。對于服用本品的男性患者，藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示：來那度胺在于精液中，含量極低。為了慎重起見，所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件： ①知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為，對胎兒可能有致畸風(fēng)險(xiǎn)。 ②知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發(fā)生性行為時(shí)需要使用安全套。針對有可能懷孕的女性，處方醫(yī)生必須確保：患者遵循Celgene公司的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中預(yù)防懷孕的要求，包括確認(rèn)患者對這些要求已有充分的理解；患者聲明同意前述的所有條件。 4、避孕：（1）在開始治療前4周、整個(gè)治療期間以及治療結(jié)束后4周內(nèi)（即使有暫停用藥），有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法，包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法，除非該患者承諾實(shí)行絕對且持續(xù)的禁欲并且要對此進(jìn)行每月一次的確認(rèn)。如果未實(shí)施有效的避孕措施，則患者必須向經(jīng)過培訓(xùn)的相關(guān)醫(yī)療專業(yè)人員進(jìn)行有關(guān)避孕措施的咨詢，以便開始有效的避孕。以下是適當(dāng)?shù)谋茉蟹椒ㄊ纠焊咝П茉蟹椒ǎ簩m內(nèi)節(jié)育器（IUD）、激素（激素埋植劑，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（IUS），長效醋酸甲羥孕酮，排卵抑制黃體素-僅片劑，如去氧孕烯）、輸卵管結(jié)扎、配偶輸精管結(jié)扎、有效避孕方法：男用安全套、女用避孕隔膜、宮頸帽。采用激素方法避孕，應(yīng)在本品治療前4周開始使用。（2）由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)會有所升高，因此不建議合用口服復(fù)方避孕藥（見[藥物相互作用]）。（3）如果患者目前正在合用口服復(fù)方避孕藥，應(yīng)改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在停止服用口服復(fù)方避孕藥后的4-6周內(nèi)仍持續(xù)存在。如與地塞米松合用，類固醇避孕藥的療效可能會降低（見[藥物相互作用]）。（4）埋植劑和左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)在植入時(shí)可增高感染和陰道不規(guī)則出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是對有中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。（5）一般不建議使用含銅宮內(nèi)節(jié)育器，因?yàn)樵谥萌牍?jié)育器時(shí)有發(fā)生感染及造成月經(jīng)失血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這可能會加重有中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者的病情。 5、妊娠檢測：根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療實(shí)際，必須在醫(yī)生監(jiān)督下對有可能懷孕的女性進(jìn)行妊娠檢測。要求檢測的靈敏度至少為25mIU/mL。對實(shí)行絕對且持續(xù)禁欲的可能懷孕的女性，這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發(fā)藥品最好都能在同一天進(jìn)行。應(yīng)在開出處方后的7天以內(nèi)向有可能懷孕的女性患者發(fā)放本品。（1）開始治療之前，應(yīng)進(jìn)行兩次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測；在患者己實(shí)行有效避孕至少4周后，第一次檢測須在開始治療前10-14天進(jìn)行；第二次檢測須在開始治療前的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。這些檢測是為了確?；颊咴陂_始本品治療時(shí)沒有懷孕。（2）隨訪和治療結(jié)束時(shí)，應(yīng)每4周（包括治療結(jié)束后4周）重復(fù)進(jìn)行一次有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的妊娠檢測，除非是已確認(rèn)患者進(jìn)行了輸卵管結(jié)扎。這些妊娠檢測皆應(yīng)在患者在來醫(yī)院領(lǐng)取處方的訪視前24小時(shí)之內(nèi)完成。 6、男性：在健康受試者中，在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低；且在停藥3天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見，并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時(shí)間會有所延長，所有服用來那度胺的男性患者，如果其配偶已經(jīng)懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則其在整個(gè)治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應(yīng)捐獻(xiàn)精液。 7、教育材料：為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露，上市許可證持有者將向醫(yī)療專業(yè)人員提供教育材料。目的是強(qiáng)調(diào)來那度胺有預(yù)期致畸性的警告，在治療開始之前提供避孕建議，并為是否需要進(jìn)行妊娠檢測提供指南。處方醫(yī)生應(yīng)將所有患者須知的關(guān)于來那度胺預(yù)期致畸風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)格避孕措施（見“避孕”）的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。 8、其它特殊警告和用藥注意事項(xiàng)：（1）血液學(xué)毒性：本品會導(dǎo)致顯著的中性粒細(xì)胞減少和血小板減少?；颊咴谑褂帽酒分委煻喟l(fā)性骨髓瘤的前12周內(nèi)，應(yīng)每2周進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測，之后則每月一次。患者可能需要暫停用藥和/或下調(diào)劑量（見[用法用量]）。多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為5.1%，而安慰劑/地塞米松組為0.6%）。4級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的情況偶見（來那度胺/地塞米松治療組為0.6%，而安慰劑/地塞米松組為0.0%）（見[不良反應(yīng)]）。建議患者如有發(fā)熱應(yīng)立即報(bào)告?？赡苄枰抡{(diào)劑量（見[用法用量]）。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，醫(yī)生應(yīng)考慮使用生長因子對患者進(jìn)行治療。多發(fā)性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時(shí)可導(dǎo)致3級和4級血小板減少的發(fā)生率升高（來那度胺/地塞米松治療組為9.9%和1.4%，而安慰劑/地塞米松組為2.3%和0.0%）（見不良反應(yīng)）。建議患者和醫(yī)生觀察出血體征和癥狀（包括瘀斑和鼻出血），特別是在合用易導(dǎo)致出血的藥物時(shí)。必要時(shí)可能需要下調(diào)來那度胺的劑量（見[用法用量]）。來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少，因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（2）深靜脈血栓栓塞和肺栓塞：使用來那度胺聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者曾發(fā)生靜脈血栓栓塞事件（主要是深靜脈血栓和肺栓塞）。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在采用本品與地塞米松聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。（見不良反應(yīng)）合并使用促紅細(xì)胞生成素或曾有血栓病史的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，接受來那度胺和地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用促紅細(xì)胞生成素或可能會使血栓風(fēng)險(xiǎn)升高的其它藥物（如激素替代治療）。血紅蛋白濃度高于12g/dl時(shí)應(yīng)停用促紅細(xì)胞生成素。建議患者和醫(yī)生觀察血栓的癥狀和體征。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應(yīng)尋求醫(yī)療救治。建議使用預(yù)防性的抗凝血藥物，特別是對于存在其它血栓風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。請?jiān)谥?jǐn)慎評價(jià)個(gè)體患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素后再決定是否采取抗凝血的預(yù)防措施。如果患者發(fā)生了任何血栓事件，必須停止治療并開始標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療。一旦患者經(jīng)抗凝治療后病情得以穩(wěn)定并且血栓事件的并發(fā)癥己得到控制，可按原來的劑量（根據(jù)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估）重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間，患者應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療。（3）心肌梗死：接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報(bào)告，特別是那些己知存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。對存在己知風(fēng)險(xiǎn)因素（包括曾發(fā)生血栓）的患者應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測，并采取措施最大程度地降低所有可控性風(fēng)險(xiǎn)因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。（4）過敏反應(yīng)：曾有過發(fā)生血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）的報(bào)道，這些事件可以產(chǎn)生致命后果。既往使用沙利度胺時(shí)曾發(fā)生過4級皮疹的患者應(yīng)避免使用本品。如發(fā)生2-3級皮疹，應(yīng)考慮暫?；蛲Ｖ褂盟?。如發(fā)生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥，必須停止用藥，并且在這些反應(yīng)緩解后不得重新開始用藥。（5）腫瘤溶解綜合征：曾有在來那度胺治療期間出現(xiàn)致命性腫瘤溶解綜合征的病例報(bào)道。在治療前具有高腫瘤負(fù)荷的患者有發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對這些患者進(jìn)行密切監(jiān)測并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。（6）燃瘤反應(yīng)（TμmorFlareReaction）：本品在用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤的試驗(yàn)中曾發(fā)生燃瘤反應(yīng)，表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤，除非是在具備良好監(jiān)測條件的臨床試驗(yàn)中。（7）第二原發(fā)腫瘤：在對既往接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與對照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率有所升高。非侵襲性第二原發(fā)腫瘤包括基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發(fā)腫瘤為惡性實(shí)體腫瘤。在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)中，與對照組（2.5%）相比，來那度胺組（7.5%）第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率增高。對于侵襲性第二原發(fā)腫瘤，在接受來那度胺與美法侖聯(lián)合給藥或在大劑量美法侖和自體干細(xì)胞移植（ASCT）立即接受來那度胺治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）和實(shí)體腫瘤；在一些臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后再接受來那度胺維持治療的患者中發(fā)現(xiàn)了數(shù)例B細(xì)胞惡性腫瘤（包括霍奇金淋巴瘤）。在開始來那度胺治療前需考慮第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在治療前及治療期間應(yīng)使用規(guī)范癌癥篩查手段以評估患者發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的可能性并酌情予以相應(yīng)治療。（8）甲狀腺功能：曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的病例報(bào)告，應(yīng)考慮對甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測。（9）周圍神經(jīng)病變：來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似，己知后者會誘導(dǎo)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變。因此，不能排除長期使用來那度胺者發(fā)生神經(jīng)毒性的可能性。（10）乳糖耐受不良：來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者，應(yīng)評估使用本品治療的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。（11）未使用的膠囊應(yīng)告戒患者切勿將本品給予其它人，并且在治療結(jié)束時(shí)應(yīng)將未使用的膠囊返還給藥劑師。 9、其它注意：在本品治療期間和停藥后1周內(nèi)，患者不應(yīng)獻(xiàn)血。對駕駛或操作機(jī)器能力的影響未研究本品對駕駛或操作機(jī)器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機(jī)器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報(bào)告。因此，建議在駕駛和操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 10、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠（見禁忌、注意事項(xiàng)），來那度胺的結(jié)構(gòu)與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質(zhì)，會導(dǎo)致嚴(yán)重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發(fā)的畸形與沙利度胺的致畸結(jié)果相似（見藥理毒理）。因此，預(yù)期來那度胺可能會有致畸作用，故妊娠期間禁用本品（見禁忌）。有可能懷孕的女性應(yīng)使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發(fā)生妊娠，必須停止治療，并且要求其向在畸胎學(xué)方面有專長或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發(fā)生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學(xué)方面有專長或經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生尋求評估和建議。在給健康受試者用藥期間，來那度胺在人類的精液中含量極低；且停藥3天后，在精液中未能檢出本品（見[藥代動力學(xué)]）。為慎重起見并考慮到特殊人群（如腎功能受損者）的藥物消除時(shí)間會有所延長，對于使用來那度胺的所有男性患者，如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施，則在整個(gè)治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的4周內(nèi)都應(yīng)使用安全套避孕。哺乳期婦女，尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。 11、兒童用藥：尚無兒童和青少年患者的用藥經(jīng)驗(yàn)。因此，本品不應(yīng)在0-17歲患者中使用。 12、老年用藥：在用本品治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)中，患者的年齡最高為86歲。在MM-009和MM-010研究中接受本品治療的703名多發(fā)性骨髓瘤患者中，45%的患者年齡≥65歲，12%的患者年齡≥75歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中，46%的患者年齡≥65歲。在這兩項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，其中接受來那度胺/地塞米松的患者，65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎并對腎功能進(jìn)行監(jiān)測。 13、藥物過量：盡管在劑量范圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達(dá)150mg，同時(shí)在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達(dá)400mg；但在多發(fā)性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經(jīng)驗(yàn)。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學(xué)方面的毒性。如果發(fā)生藥物過量，建議采用支持治療。