(一)發(fā)病原因

　　嗜熱放線菌屬(thermophilic actinomyces)是本病的主要病原菌(包括許多亞型)。國際上多以干草小多孢菌(micropolyspore Faeni)作為標(biāo)準(zhǔn)菌種。此外，常見的還有普通嗜熱放線菌(thermoactinomyces Vulgaris)、白色嗜熱放線菌(thermoactinomyces candidus)、綠色嗜熱單孢菌(thermoactinomyces viridis)。在我國的患者中調(diào)查又發(fā)現(xiàn)了熱吸水鏈霉菌(streptomyces thermohygroscopicus)是最常見的病原體，并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)反復(fù)驗(yàn)證其亦是農(nóng)民肺的致病菌。

　　嗜熱放線菌在自然界分布甚廣，谷物或稻草(包括甘蔗渣、蘑菇渣、土豆渣以及室內(nèi)安裝的濕化器或空調(diào)器內(nèi)的灰塵)等潮濕發(fā)霉，草堆內(nèi)溫度可達(dá)40℃～60℃，濕度達(dá)45%以上，這是此類“嗜熱”放線菌生長的有利條件。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　吸入一定量的嗜熱放線菌是引起農(nóng)民肺的致病條件，但在同樣環(huán)境中工作時(shí)，只有少數(shù)人患病，說明其發(fā)病與患者的易感因素有關(guān)。在農(nóng)村從事非農(nóng)業(yè)勞動(dòng)的人口雖亦可能吸入少量病原體，一般只能在血清中發(fā)現(xiàn)其有關(guān)沉淀素抗體而不發(fā)病。

　　嗜熱放線菌雖然是農(nóng)民肺的病原體，但在人體37℃時(shí)并不能繁殖，患者的痰液中也不易找到或培養(yǎng)出嗜熱放線菌，故一般認(rèn)為吸入病原的孢子引起的變態(tài)反應(yīng)才是其主要發(fā)病機(jī)制。放線菌的孢子對有機(jī)體是一異種物質(zhì)，大分子膠體，具有抗原性，吸入后，可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答(如產(chǎn)生特異性抗體及致敏淋巴細(xì)胞)，人即成為致敏機(jī)體，當(dāng)再次吸入同種孢子數(shù)小時(shí)內(nèi)即可有變應(yīng)性肺泡炎或間質(zhì)性肺炎的臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)已知Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)均可參與本病的發(fā)生，但一般以Ⅲ型(免疫復(fù)合物型)和Ⅳ型(遲發(fā)型、細(xì)胞免疫型)變態(tài)反應(yīng)為主。

　　當(dāng)患者吸入抗原至肺泡后，可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體(IgG或IgM)，當(dāng)再次吸入同種抗原時(shí)，在肺組織內(nèi)抗原抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物。在一定條件下它們可沉積在血管壁基底膜，激活補(bǔ)體C3，釋放過敏毒素，形成具有趨化作用的補(bǔ)體成分，導(dǎo)致細(xì)胞在吞噬抗原抗體復(fù)合物過程中釋放溶酶體酶，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷?？乖跈C(jī)體內(nèi)還可與致敏淋巴細(xì)胞接觸，產(chǎn)生一系列淋巴因子，直接或間接地使組織受損。此外，嗜熱放線菌還可直接激活補(bǔ)體旁路途徑，損傷肺組織，或產(chǎn)生一些蛋白水解酶導(dǎo)致肺組織炎癥反應(yīng)。既然是炎癥反應(yīng)就可能和其他炎癥相似，出現(xiàn)某些細(xì)胞因子或介質(zhì)的異常，例如有報(bào)道認(rèn)為白介素-2(interleukin-2)、γ-干擾素、黏附分子-1就可能是農(nóng)民肺發(fā)病和淋巴細(xì)胞性肺泡炎存在的因素。目前有關(guān)這方面的研究尚不多，有待進(jìn)一步研討。

　　大約有10%的農(nóng)民肺患者出現(xiàn)支氣管哮喘癥狀，顯示有I型變態(tài)反應(yīng)的參與。

　　農(nóng)民肺以形成巨噬細(xì)胞性肉芽腫和肺間質(zhì)纖維化為特征。這種肉芽腫僅限于出現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)，故有別于其他全身性肉芽腫。

　　根據(jù)我們對本病患者尸檢、肺活檢及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)合參考文獻(xiàn)認(rèn)為嗜熱放線菌的孢子壁是一種較難溶解的顆粒，在肺泡內(nèi)呈布朗運(yùn)動(dòng)或隨呼吸運(yùn)動(dòng)而黏附在肺泡內(nèi)表面，此時(shí)在病人的支氣管灌洗液及血清中可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)增加。這些顆粒被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬，充填在肺泡腔內(nèi)，借助呼吸運(yùn)動(dòng)和表面活性物質(zhì)的作用，從呼吸細(xì)支氣管向終末細(xì)支氣管轉(zhuǎn)運(yùn)，經(jīng)氣道清除于體外，直徑更小者在黏附后可通過肺泡上皮的胞飲作用，形成含塵胞飲泡(dustfilled pinocytotic)穿越細(xì)胞進(jìn)入肺泡間質(zhì)而損傷肺泡上皮細(xì)胞和基底膜，暴露肺泡間隔，使肺泡間隔巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞游出，接觸嗜熱放線菌孢子而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。病變組織內(nèi)可見免疫復(fù)合物和C3沉積。在免疫復(fù)合物通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體順序反應(yīng)過程中，產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)而引起肺組織損傷，或者抗原激活補(bǔ)體旁路和肺巨噬細(xì)胞而引起肺組織炎癥，少數(shù)可見嗜酸性粒細(xì)胞。致敏的淋巴細(xì)胞可以釋放多種淋巴因子，特別是巨噬細(xì)胞趨化因子和激活因子，使巨噬細(xì)胞在局部聚集，吞噬活性增強(qiáng)，在消化過程中釋放溶酶體酶，損傷局部肺組織，釋放纖維化因子，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生和膠原增多，偶有血管炎改變。

　　急性期病變主要是肺泡間隔充血、水腫，有較多的單核巨噬細(xì)胞和少量中性粒細(xì)胞浸潤，并可形成巨噬細(xì)胞或類上皮細(xì)胞性肉芽腫，分布于細(xì)支氣管壁、肺泡間隔和肺泡腔內(nèi)。電鏡下可見Ⅱ型肺泡細(xì)胞增生，開始對肺泡損傷進(jìn)行修復(fù)。急性期如不能及時(shí)治愈，又反復(fù)接觸抗原和發(fā)作，遷延不愈則轉(zhuǎn)為慢性期。此時(shí)肺內(nèi)有小瘢痕灶形成，肺泡間隔呈纖維性增生，尚可有肉芽腫存在。肺彈性減退，質(zhì)硬，肺容積顯著縮小，胸膜增厚，肺門淋巴結(jié)常呈慢性炎癥反應(yīng)。肉芽腫是Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)，到纖維化晚期可能消失。瘢痕灶和肺間質(zhì)纖維化是其結(jié)局。瘢痕灶周的肺泡擴(kuò)張、融合，形成灶周肺氣腫，并可發(fā)生阻塞性通氣障礙。以上病變破壞了肺泡的氣-血屏障結(jié)構(gòu)，而致呼吸功能不全。肺血管炎癥病變和缺氧可引起肺循環(huán)阻力增加，右心室發(fā)生代償性肥大，形成肺源性心臟病。