早期乳腺癌疾病病因
一、發(fā)病原因：
1.1）近30年來，有關(guān)乳腺癌病因的研究，國內(nèi)外學(xué)者在流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究方面取得了許多進(jìn)展，但迄今為止，其病因尚未完全弄清，各種危險(xiǎn)因素在乳腺癌發(fā)病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相關(guān)因素，目的是尋找發(fā)病原因，提示高危因素，監(jiān)護(hù)高危人群，以期做到三早(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療)和干預(yù)控制，為乳腺癌的預(yù)防和治療開辟新的途徑。
2）盡管目前對乳腺癌病因的認(rèn)識還比較模糊，但對其危險(xiǎn)因素已逐漸有了較多的認(rèn)識。乳腺癌發(fā)病為多種因素，任何單一因素均不能解釋乳腺癌的發(fā)病原因，乳腺癌可能是多種因素在一定條件下綜合作用的結(jié)果。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，下列因素可能與乳腺癌的發(fā)病相關(guān)。
3）月經(jīng)和婚姻 月經(jīng)初潮年齡早是乳腺癌的重要危險(xiǎn)因素，認(rèn)為初潮年齡在12歲以前者，比13歲以后者患乳腺癌的危險(xiǎn)性可增加4倍以上，通常認(rèn)為初潮年齡遲一年，則乳腺癌的危險(xiǎn)性可減少約20%。初潮年齡則與兒童的營養(yǎng)、飲食有密切關(guān)系，營養(yǎng)得到改善，月經(jīng)初潮年齡將逐漸隨之提前，這可能與乳腺癌發(fā)病率上升有關(guān)。另外月經(jīng)周期長短反映了人一生中所經(jīng)歷激素水平的變化次數(shù)，月經(jīng)周期短、變化次數(shù)多，乳腺受雌激素刺激的次數(shù)也多，則乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)性就越高。
4）絕經(jīng)年齡晚增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，有人統(tǒng)計(jì)45歲絕經(jīng)者比55歲絕經(jīng)者患乳腺癌的危險(xiǎn)性減少50%。絕經(jīng)前，乳腺癌的危險(xiǎn)性大，而絕經(jīng)后乳腺癌的危險(xiǎn)性較小，絕經(jīng)后僅是絕經(jīng)前患乳腺癌的1/6。人工絕經(jīng)后乳腺的乳腺癌的發(fā)病率降低。更年期長和月經(jīng)不規(guī)則時(shí)間長的婦女，乳腺癌的危險(xiǎn)性增大。經(jīng)研究得知，初潮年齡小，絕經(jīng)年齡晚，行經(jīng)年數(shù)長為各自獨(dú)立的乳腺癌危險(xiǎn)因素。未婚是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，事實(shí)表明，未婚女性、結(jié)婚晚和婚后持續(xù)時(shí)間短的女性，乳腺癌的發(fā)病率均高。
2.生產(chǎn)和哺乳：
產(chǎn)次是否是直接影響乳腺癌的因素，其結(jié)果尚不完全一致，多產(chǎn)次可降低乳腺癌的危險(xiǎn)性。Lilinfed認(rèn)為產(chǎn)次在4次以上的乳腺癌的發(fā)病率極低。高產(chǎn)次對乳腺癌有保護(hù)作用，可能為胎盤有大量雌三醇(E3)產(chǎn)生，對婦女有保護(hù)作用。
有人認(rèn)為哺乳月數(shù)多對乳腺癌的發(fā)生有保護(hù)作用，考慮與產(chǎn)次的混雜造成的，近年來有人研究認(rèn)為哺乳是獨(dú)立作用的保護(hù)因素，尤其對絕經(jīng)前婦女。但多產(chǎn)需有多哺乳的機(jī)會(huì)，不哺乳不能視為乳腺癌重要的保護(hù)因素。
3.良性乳腺疾?。?p class="article_content_text">乳腺囊性增生病是否屬于癌前期病變，目前尚有爭議。有人認(rèn)為這種疾病在結(jié)婚后或結(jié)婚后懷孕時(shí)可自行消失，即使復(fù)發(fā)絕經(jīng)后也可自愈。20世紀(jì)80年代認(rèn)為乳腺良性病使乳腺癌的危險(xiǎn)性可升高達(dá)3～6倍，以乳腺囊性增生和乳腺纖維瘤最重要?；加腥橄倌倚栽錾〉牟∪吮葻o乳腺囊性增生病者乳腺癌的發(fā)病率高3～4倍，病理檢查證實(shí)約20%～30%的乳腺癌病人并發(fā)乳腺囊性增生病。文獻(xiàn)報(bào)道乳腺囊性增生病的癌變率為2%～4%，另有報(bào)道乳腺囊性增生病人，乳腺癌的發(fā)病率可增加2～3倍，這種危險(xiǎn)性可持續(xù)到確診乳腺囊性增生病30年以后。
乳腺囊性增生病本身發(fā)病的危險(xiǎn)因素和乳腺癌的因素相一致，如未生育、絕經(jīng)期年齡晚、高社會(huì)階層等。然而不同的是，人工絕經(jīng)增加乳腺囊性增生病的危險(xiǎn)性。初潮年齡、初產(chǎn)年齡與乳腺囊性增生病無關(guān)，但與乳腺癌發(fā)病有關(guān)。今后應(yīng)根據(jù)統(tǒng)一的組織學(xué)分類、分級、年齡及絕經(jīng)前后等因素進(jìn)行病理學(xué)與流行病學(xué)的合作研究，加以證實(shí)。
乳腺纖維瘤一直被認(rèn)為不增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，但近年來研究提示趨向于是易發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)因素。
4.內(nèi)源性因素：
1)乳腺癌是雌激素依賴性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌功能失調(diào)密切相關(guān)。雌激素主要來源于卵巢，分泌雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)三種成分，主要作用于乳腺導(dǎo)管。當(dāng)卵巢分泌激素過多，長期作用于敏感的乳腺組織時(shí)，可導(dǎo)致乳腺細(xì)胞的增殖和癌變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用激素喂養(yǎng)的小白鼠，可以發(fā)生乳腺癌，用E1、E2及某些條件下應(yīng)用E3可增加大白鼠的乳腺腫瘤的發(fā)病率。乳腺癌病人血漿總激素水平較正常婦女增加15%，絕經(jīng)后婦女E2水平可高30%。Moore(1985)報(bào)道絕經(jīng)前乳腺癌病人游離E2水平顯著高于正常人。
天津腫瘤研究所國愛英報(bào)道，乳腺癌病人的年齡、性別、職業(yè)、民族分別與健康婦女檢查血清中激素做對照，結(jié)果E1、E2均高于對照組。
2)檢查乳腺癌病人血中睪酮及DHEAS、尿中的睪酮和二氫雄脂酮，其雄激素平均值均高于對照組。
3)甲狀腺功能低下或有甲狀腺疾病的乳腺癌病人預(yù)后不良，對病情穩(wěn)定的乳腺癌病人施行甲狀腺手術(shù)可引起癌變突然播散。
5.外源性因素：
1)Greenberg的資料標(biāo)明45歲以下婦女，在第一次生產(chǎn)后服用避孕藥，隨著服用避孕藥時(shí)間的延長，乳腺癌的危險(xiǎn)性增加。Pike等研究發(fā)現(xiàn)，25歲以下服用避孕藥物增加乳腺癌的危險(xiǎn)性。但也有人研究發(fā)現(xiàn)服用口服避孕藥物的婦女，并沒有顯著增加乳腺癌的發(fā)病率。由于各種研究結(jié)果不一致，說明婦女服用避孕藥的開始年齡與以后乳腺癌的發(fā)生關(guān)系，仍有待進(jìn)一步研究。
1982～1988年WH0進(jìn)行協(xié)作研究，發(fā)現(xiàn)避孕藥物與乳腺癌有一定關(guān)系，生育期服用比不育期服用，發(fā)生乳腺癌的相對危險(xiǎn)性增高，低社會(huì)階層比高社會(huì)階層發(fā)生乳腺癌的相對危險(xiǎn)性增高。觀察第一次服用后間隔若干年未用者，不增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，而持續(xù)服用者或近期服用，可增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，在35歲以前婦女服用，則乳腺癌的危險(xiǎn)性將增加。WHO還將不同類型的避孕藥與組織類型不同乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行分析。
2)無卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，有卵巢者短期服用雌激素與乳腺癌無關(guān)，服用5年以上者，乳腺癌的危險(xiǎn)性增加。有卵巢者每月服用劑量與月服用累計(jì)劑量與乳腺癌的關(guān)系認(rèn)識尚不一致。
3)Hunter(1991)檢查硒的含量，吸煙者較不吸煙者低，月經(jīng)初潮小于13歲者較大于13歲者低。楊金巧(1996)分析乳腺癌病人頭發(fā)中錳和鉻的含量比正常人高。Schwarts(1974)報(bào)道乳腺癌組織中含鉀量比正常組織高數(shù)倍。這些元素是乳腺癌的原因還是病變的結(jié)果，還須進(jìn)一步探討。
6.生活習(xí)慣：
高脂肪膳食可提高乳腺癌的誘發(fā)率。高脂肪膳食對乳腺癌危險(xiǎn)性的影響原因可能是：①長期高脂肪膳食可影響腸道細(xì)菌狀態(tài)發(fā)生改變，腸道細(xì)菌通過代謝可將來自膽汁的類固醇物質(zhì)轉(zhuǎn)化為致癌的雌激素;②高脂肪膳食可使催乳素分泌增加，進(jìn)而使體內(nèi)的雌激素分泌增加;③脂肪可使體重增加甚至肥胖，體重越大，患乳腺癌的危險(xiǎn)性越高;④營養(yǎng)過度可使月經(jīng)初潮提前，絕經(jīng)日期后延，絕經(jīng)后雌激素來源于脂肪組織?？傊咧旧攀晨墒乖陆?jīng)初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危險(xiǎn)性。
Longnecker(1988)研究飲酒使乳腺癌的危險(xiǎn)性升高1.5～2.0倍。生物學(xué)研究認(rèn)為，乙醇能影響細(xì)胞膜的通透性，其代謝產(chǎn)物對乳腺有刺激作用，但至今未確定由乙醇引起乳腺癌的危險(xiǎn)性到底有多大。最近發(fā)現(xiàn)曾用雌激素的婦女確使乳腺癌的危險(xiǎn)性增加。
7.病毒感染：
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小鼠的乳腺癌可以由病毒引起，小鼠乳腺正常細(xì)胞的脫氧核糖核酸(DNA)絕大多數(shù)含有乳腺瘤病毒的若干前病毒復(fù)體，其中一些復(fù)體演變成病毒體而繼續(xù)使某些小鼠發(fā)生乳腺癌。患乳腺癌的母鼠可以通過乳汁傳播病毒，這種含有病毒的乳汁因子，可誘發(fā)乳腺癌。目前，在乳腺癌病人和正常人乳汁中均可找到病毒顆粒，其形態(tài)與小鼠乳汁因子相似。乳腺癌中病毒顆粒陽性率達(dá)39%，正常人為5%，因此推斷病毒在人乳腺癌的發(fā)生中可能起重要作用。
8.遺傳因素：
有統(tǒng)計(jì)學(xué)證實(shí)，有乳腺癌家族史者其發(fā)病率比普通人群高3～5倍。臨床上經(jīng)常見到母女倆或姐妹倆同時(shí)或先后患乳腺癌，且發(fā)病年齡在第二代人提前10～20年。母親有乳腺癌，其女兒患乳腺癌的危險(xiǎn)性是無家族史者的40～50倍。顯而易見，乳腺癌具有家族遺傳傾向。
在小鼠實(shí)驗(yàn)時(shí)已證實(shí)母親乳汁傳播而誘發(fā)乳腺癌具有遺傳性。人乳腺癌的遺傳證據(jù)逐漸增多，基因連鎖分析發(fā)現(xiàn)染色體長短臂交換位點(diǎn)可能與乳腺癌的敏感基因有關(guān);基因分離分析發(fā)現(xiàn)乳腺癌基因型傳遞方式與染色體顯性遺傳方式一樣。
然而大部分乳腺癌病人并無家族史，多數(shù)雙胞胎并不同時(shí)患病，說明基因并非發(fā)病的惟一原因。
9.體形：
Deward等報(bào)道體型瘦的絕經(jīng)期婦女，乳腺癌的發(fā)病率并不隨年齡而上升，但有的國家肥胖開始的年齡與乳腺癌有關(guān)，年齡在50歲以下肥胖時(shí)多與乳腺癌無關(guān)，而60歲以上體重每增加10kg，乳腺癌的危險(xiǎn)性增加80%。長期體育鍛煉，防止體重增加而肥胖，可預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。
10.放射線作用：
日本原子彈爆炸幸存者及暴露于醫(yī)學(xué)X線人群資料，都顯示高劑量放射線能升高乳腺癌的危險(xiǎn)性。美國制鐘表工人因表盤上的夜光照射用的鐳所發(fā)出的放射線，致使乳腺癌的危險(xiǎn)性升高。乳腺癌的危險(xiǎn)性大小，取決于接受放射線的年齡和照射劑量。一般10～30歲為有絲分裂活躍階段，對放射線照射效應(yīng)最敏感，30歲以后危險(xiǎn)性較小;第一次妊娠暴露于放射線患乳腺癌的危險(xiǎn)性比在此期前或后都要高;未生育婦女，乳腺暴露于放射線而產(chǎn)生乳腺癌的危險(xiǎn)性比生育婦女高。總之，婦女在月經(jīng)期和妊娠期對放射線敏感。
關(guān)于乳腺暴露于放射線的潛伏期，估計(jì)最短5年，一般10～15年，年輕人潛伏期較老年人長。低劑量放射線用來普查乳腺，發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性甚小。
11.受教育年限：
受教育年限越長，發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性越高，天津腫瘤研究所調(diào)查受過大學(xué)教育者患乳腺癌比未受大學(xué)教育者高3.6倍。受教育年限長的人發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性高是一個(gè)綜合因素，這些人往往結(jié)婚晚、生育晚、產(chǎn)次少、口服避孕藥、經(jīng)濟(jì)水平高、營養(yǎng)狀態(tài)好等，對乳腺癌的發(fā)生都有促進(jìn)作用。
12.精神作用：
當(dāng)神經(jīng)在焦慮、緊張或壓抑的強(qiáng)烈刺激下，作用于大腦皮層的中樞神經(jīng)，使自主神經(jīng)功能紊亂，免疫功能抑制，則可抑制抵抗癌瘤的免疫。如果大腦皮質(zhì)因強(qiáng)烈刺激反復(fù)存在，使機(jī)體始終處于一種緊張狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡，最終將影響機(jī)體抗癌機(jī)制的功能。經(jīng)研究表明乳腺癌的危險(xiǎn)性增高與情緒障礙有關(guān)。
二、發(fā)病機(jī)制：
早期乳腺癌有如下組織學(xué)特點(diǎn)。
1.導(dǎo)管內(nèi)癌(intraduta carcinoma)：
大體標(biāo)本見腫瘤的大小不等，圓形及不規(guī)則形，無包膜。切面見癌組織累及范圍較廣，呈散在的結(jié)節(jié)狀、條索狀、顆粒狀;境界不清，腫瘤表面呈黃色。鏡下特點(diǎn)是癌細(xì)胞位于擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)，基底膜完整。根據(jù)導(dǎo)管內(nèi)癌組織結(jié)構(gòu)不同，分實(shí)型、粉刺型、乳頭狀型、篩狀型及管狀型。
2.小葉原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)：
大體標(biāo)本見病灶孤立地分散于乳腺內(nèi)，一般少有腫塊形成，常與乳腺小葉增生或乳腺囊性變同時(shí)并存。鏡下可見病變累及一個(gè)或數(shù)個(gè)小葉，小葉完整、增大、腺管變粗，聚集成簇;腺管失去雙層結(jié)構(gòu)和柱狀上皮的特點(diǎn)，但無基底膜受損，肌上皮往往消失。其細(xì)胞可較正常細(xì)胞大，核大，核內(nèi)染色質(zhì)細(xì)致，核膜不規(guī)則，著色淡，核分裂象少見;或細(xì)胞核深染，異形明顯，核分裂象多見。
3.良性腫瘤癌變：
在原發(fā)良性疾病的基礎(chǔ)上，腺管、腺泡上皮呈復(fù)層，細(xì)胞形態(tài)明顯異形性;核分裂常見，其細(xì)胞排列極向紊亂，形成灶性原位癌。
4.小乳腺癌(minimal mammary cancer，MBC)：
大體標(biāo)本多無明顯的腫塊或僅局部有較硬的組織，無包膜。切面結(jié)節(jié)單個(gè)直徑小于l cm，在原位癌的基礎(chǔ)上，癌細(xì)胞呈點(diǎn)狀或局部突破基底膜或浸潤到間質(zhì)中去。
