宮頸浸潤癌發(fā)病原因

　　有關(guān)宮頸癌的流行因素國內(nèi)外已進(jìn)行了大量研究，如婚產(chǎn)因素、宮頸糜爛、包皮垢等。近年來則集中于性行為、性傳播疾病以及病毒病因的研究。其病因包括：

　 　1.性行為

初次性交年齡過早、多個(gè)性伴侶及男性伴侶的性行為，都被認(rèn)為和宮頸癌的發(fā)生相關(guān)。認(rèn)為這與青春期宮頸處于扁平上皮化生時(shí)期，對(duì)致癌物較為敏感有關(guān)。

　　50多年前人們就發(fā)現(xiàn)在修女中宮頸癌極罕見。繼之許多研究指出婚產(chǎn)情況及性混亂，如初次性交過早、多個(gè)性伴侶和宮頸癌密切相關(guān)。20世紀(jì)70年代有報(bào)道宮頸癌的死亡率和淋病的發(fā)病率之間有關(guān)，因而認(rèn)為宮頸癌大多是由性傳播疾病感染所引起的。在這些性因素中和宮頸癌關(guān)系最恒定的是性伴侶數(shù)。研究結(jié)果指出宮頸癌婦女較對(duì)照組婦女有更多的性伴侶，且患病的危險(xiǎn)性直接與性伴侶數(shù)成正比。有≥10個(gè)性伴侶者較≤1個(gè)性伴侶者的相對(duì)危險(xiǎn)性高3倍以上。事實(shí)說明多個(gè)性伴侶與CIN及宮頸癌均有明顯的相關(guān)性，但與前者的相關(guān)性更明顯。Slattery曾在一項(xiàng)研究中推算，性伴侶數(shù)≥10個(gè)者在宮頸癌新病例中占36%。當(dāng)性伴侶數(shù)≥6個(gè)且初次性交年齡在15歲以前時(shí)，則患宮頸癌的危險(xiǎn)性上升5～10倍以上。

　　流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)初次性交年齡為16歲者，其相對(duì)危險(xiǎn)性為20歲以上的兩倍。有學(xué)者指出初婚年齡在18歲以下者，比25歲以上者的患病率高13.3倍。Biswas(1997)報(bào)道初次性交年齡在12歲以下和≥18歲者相比，OR值為3.5，且與宮頸癌的關(guān)系不依賴其他因素而獨(dú)立存在。

　　性關(guān)系的特征可能也影響宮頸癌的危險(xiǎn)性。一些學(xué)者對(duì)不同年齡階段的性伴侶數(shù)也進(jìn)行了分析。Brinton(1987)及Herrero(1990)未發(fā)現(xiàn)20歲前的性伴侶數(shù)比終生性伴侶具有更多的意義，但Peter(1986)發(fā)現(xiàn)終生性伴侶的作用可全部歸于20歲前多個(gè)性伴侶的作用，他還發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮及初次性交間隔時(shí)間短可提高危險(xiǎn)性，較初次性交過早的單獨(dú)作用還強(qiáng)，但后人未能證實(shí)。穩(wěn)定的性伴侶(時(shí)間≥3個(gè)月)，較不穩(wěn)定的性伴侶對(duì)宮頸癌危險(xiǎn)的相關(guān)性更大(Brinton，1987;Herrero，1990)。這個(gè)現(xiàn)象提示，可能需要更長期地、重復(fù)地接觸攜帶性傳播疾病的性伴侶，其危險(xiǎn)性才增加。Herrero(1990)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行肛門性交者患宮頸癌的危險(xiǎn)性亦增加，此種相關(guān)性是真實(shí)的還是僅僅反映了雙方性行為的其他方面，還是與性衛(wèi)生有關(guān)還不清楚。

　　2.人乳頭瘤病毒感染

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查及臨床資料分析顯示，在目前發(fā)現(xiàn)的80余種HPV型別中約有30余型與性生殖道病變有關(guān)。

　　根據(jù)HPV致病力的大小及不同CIN和宮頸癌組織中HPV感染的分布情況，HPV分為高危型和低危型兩大類。低危型多導(dǎo)致低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN I)及扁平疣類病變，主要有HPV 6，11，30，39，42，43及44。高危型主要導(dǎo)致CINⅡ～Ⅲ及宮頸癌的發(fā)生，主要有HPV 16，18，31，33，35，45，、52，56等。與正常宮頸及CIN相比，宮頸浸潤癌中HPV 16及18型的陽性率最高，CIN次之。而HPV 6/11型則多見于CIN中。HPV 16、18型在CINⅡ、Ⅲ級(jí)中較常見，而HPV 6，11型則在CIN Ⅰ級(jí)中多見。以16型最多見，其次為18型，45，31，33型占2%～5%。另有研究指出，宮頸腺癌中以HPV 18型最常見，而與鱗癌關(guān)系最大的是HPV 16型。

　　生殖道HPV感染主要通過性傳播，在性行為活躍的年輕女性中最常見，感染高峰年齡范圍為18～30歲。作為一種常見的性傳播疾病，HPV感染多為短暫性。大多數(shù)研究報(bào)道宮頸HPV感染的自然清除時(shí)間在7～12個(gè)月左右，只有少部分為持續(xù)感染。許多研究顯示，持續(xù)性高危型HPV感染是發(fā)生宮頸病變的必要條件。有報(bào)道稱，高危型HPV的持續(xù)性感染者患CIN Ⅲ的風(fēng)險(xiǎn)增加100～300倍，而高危型HPV陰性者在隨后的2年內(nèi)發(fā)生HGSIL(包括CINⅡ和CINⅢ)的可能性很小，隨診中細(xì)胞學(xué)結(jié)果也由輕度或交界性異常轉(zhuǎn)歸為正常。

　　Dalstein等(2003)報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)781名宮頸細(xì)胞學(xué)為正常/ASCUS/LSIL的婦女的前瞻性研究。作者對(duì)這781名婦女應(yīng)用第二代雜交捕獲法(HCⅡ)進(jìn)行了高危型HPV (HR-IPV)檢測(cè)，然后每6個(gè)月隨訪1次，平均隨訪22個(gè)月。結(jié)果顯示高危型HPV陽性患者平均感染時(shí)間為7.5個(gè)月(3～42個(gè)月)，大于50%的感染者在7.5個(gè)月內(nèi)清除。與高危型HPV陰性者相比，HPV短暫感染和持續(xù)感染者發(fā)生宮頸細(xì)胞學(xué)ASCUS和SlL的可能性大，其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為2.38和9.13，所有進(jìn)展到CIN2/3以上的患者都是高危型HPV持續(xù)感染者。同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)，與高危型HPV陰性者相比，高危型HPV低度到中度病毒負(fù)荷者和高度病毒負(fù)荷者更易發(fā)生宮頸細(xì)胞學(xué)異常，其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為1.65和8.66。

　　Schlecht等(2001)年報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性HPV持續(xù)性感染的研究結(jié)果。該研究自1993～2000年對(duì)1611名婦女進(jìn)行了HPV和宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，第1年每4個(gè)月1次，隨后每年2次，將初始連續(xù)兩次HPV-DNA陽性定義為持續(xù)感染。結(jié)果顯示與HPV陰性的患者相比，HPV16或18型持續(xù)感染患者發(fā)生SIL的相對(duì)危險(xiǎn)度為8.68(95% CI，5.9～17.6);和高危型HPV陰性者相比，任何高危型HPV持續(xù)感染發(fā)生SIL的相對(duì)危險(xiǎn)度為10.17，而發(fā)生HSIL的相對(duì)危險(xiǎn)度為11.6。

　　近30年生殖道HPV感染的發(fā)病率明顯升高，在1950～1978年間美國Rockester地區(qū)HPV感染的發(fā)病率上升了8倍，1978年為106/10萬(Chuang，1984)。1966～1984年間在美國因濕疣而就診者上升了4.5倍。

　　我國6省市不同地區(qū)的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用核酸雜交法檢測(cè)宮頸癌組織中HPV 16型DNA的陽性率為36%～64%。高發(fā)區(qū)山西省為64%，低發(fā)區(qū)四川省為36%。兩地間HPV 16的檢出率有明顯差異(章文華，1987)。司靜懿等(1992)對(duì)宮頸癌高發(fā)區(qū)新疆、華北，中發(fā)區(qū)湖北、黑龍江，低發(fā)區(qū)貴州的調(diào)查結(jié)果顯示，宮頸癌中HPV 16型陽性率平均為60.4%，且各地宮頸癌中HPV16陽性率差異明顯，并與各地宮頸癌的死亡率水平一致。如新疆高達(dá)77%(死亡率為15.78/10萬)，而貴州則為45%(死亡率為4.92/10萬)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)新疆農(nóng)村宮頸癌HPV 16陽性率為88%，明顯高于城市(66%)。

　　在幾組病例-對(duì)照研究中，均顯示HPV感染和CIN及宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。在拉丁美洲四個(gè)國家進(jìn)行的一組大的病例-對(duì)照研究，包括759例宮頸浸潤癌及1467例對(duì)照，用FISH法對(duì)HPV 6/11、16/18進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果說明HPV 16/18和宮頸癌間有明顯的相關(guān)性。當(dāng)HPV 6/11及HPV 16/18均呈陽性時(shí)其相對(duì)危險(xiǎn)性最高，另外還觀察到性行為及HPV感染的作用均不依賴其他因素而獨(dú)立存在(Reeves，1989)。

　　美國的兩組病例-對(duì)照研究(Manos，1991;Morrison，1991)也都說明，HPV感染與CINⅠ～Ⅲ級(jí)均有很強(qiáng)的相關(guān)性。當(dāng)多種型別的HPV感染同時(shí)存在時(shí)則危險(xiǎn)性更高，在調(diào)整了HPV感染因素后，兩組中的初次性交過早、多個(gè)性伴侶、口服避孕藥及吸煙等因素的相關(guān)性消失或明顯下降。Eileen 2003年綜述文獻(xiàn)認(rèn)為，生殖道HPV感染中存在不同類型的HPV多重感染，多重感染率可以達(dá)39%，并且多重感染與病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。在大約11.8%的細(xì)胞學(xué)為正?；蛞饬x不明的不典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)的女性和35.4%輕到中度不典型增生的女性中，可以見到多重感染，并且其中至少有1種為高危型HPV。

　　Schellekens等在74例宮頸癌樣本中檢測(cè)12種HPV-DNA，HPV感染率為96%，14.1%為2～3種HPV感染，其中至少有1種為高危型HPV，同時(shí)發(fā)現(xiàn)多重感染在腺鱗癌中較在鱗癌和腺癌中明顯多見(P=0.014)。

　　Morrison(1991)還指出根據(jù)雜交信號(hào)的強(qiáng)度推測(cè)病毒負(fù)荷增加時(shí)危險(xiǎn)性也增加，二者間呈具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量效應(yīng)關(guān)系。Munonz等(1992)近年在哥倫比亞及西班牙的病例-對(duì)照研究中用三種不同的雜交法檢測(cè)HPV-DNA，在兩國中均顯示HPV與宮頸癌間有很強(qiáng)的相關(guān)性，并觀察到病毒負(fù)荷增加時(shí)宮頸癌的危險(xiǎn)性亦上升。Josefssonzai等2000年報(bào)道了對(duì)478例宮頸原位癌和608例正常對(duì)照應(yīng)用PCR技術(shù)進(jìn)行HPV 16病毒負(fù)荷測(cè)定的結(jié)果。他們根據(jù)病毒負(fù)荷由低到高將患者分為五組，與HPV 16陰性者相比，發(fā)生宮頸原位癌的OR值從病毒負(fù)荷低水平組到高水平組逐漸上升，分別為2.0，4.4，8.1，18.7，68.8。Ho等在1999年對(duì)100名女性進(jìn)行隨訪，前3個(gè)月每6周隨訪1次，之后每3個(gè)月隨訪1次，共15個(gè)月，將連續(xù)兩次HPV陽性定義為持續(xù)感染。HPV持續(xù)性感染與SIL的持續(xù)存在相關(guān)，其OR值為3.91(95%CI，1.58～9.65)，而持續(xù)性高病毒負(fù)荷的OR為4.97(95%CI，1.45～17.02)。在調(diào)整了HPV因素后，口服避孕藥、初次性交過早及教育水平低下仍與宮頸癌密切相關(guān)。

　　隊(duì)列研究是確定HPV和宮頸癌自然關(guān)系的理想方法。Campion(1986)對(duì)100例CIN婦女長期觀察2年，每間隔8個(gè)月用FISH法檢測(cè)HPV-DNA，結(jié)果HPV 16/18陽性者56%發(fā)展為CIN Ⅲ，而HPV 6陽性者僅為20%。Schneider(1987)也有相似的報(bào)告，有趣的是3例宮頸CINⅠ～Ⅱ伴HPV 16/18感染者，在其性伴侶去除了伴有HPV 16型感染之后，她們的病變也消失了。芬蘭對(duì)530例宮頸HPV陽性婦女平均隨訪60個(gè)月，以細(xì)胞異型性HPV型別作為病情惡化的觀察指標(biāo)，其結(jié)果說明HPV16型較其他型別更易誘導(dǎo)CIN的惡化(HPV 16型有45%惡化，HPV 18型為27%，HPV 6/11各為0及13%)(Syranen，1990)。Murthy(1990)的研究結(jié)果指出63例由CIN進(jìn)展為CIS的婦女，在診斷為CIS的活檢標(biāo)本中HPV 16/18陽性率為68.3%，而在44例無進(jìn)展的CIN婦女中，在隨訪結(jié)束時(shí)HPV 16/18陽性率為27.3%，OR為5.9，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。