一、發(fā)病原因
本病的特點(diǎn)是在膽道梗阻的基礎(chǔ)上伴發(fā)膽管急性化膿性感染和積膿，膽道高壓，大量細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入血液，導(dǎo)致多菌種、強(qiáng)毒力、厭氧與需氧菌混合性敗血癥、內(nèi)毒素血癥、氮質(zhì)血癥、高膽紅素血癥、中毒性肝炎、感染性休克以及多器官功能衰竭等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。其中感染性休克、膽源性肝膿腫、膿毒敗血癥及多器官功能衰竭為導(dǎo)致病人死亡的三大主要原因。病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，主要與以下環(huán)節(jié)有關(guān)。
1.膽管內(nèi)細(xì)菌感染
正常人膽管遠(yuǎn)端括約肌和近端毛細(xì)膽管兩側(cè)肝細(xì)胞間的緊密連接分別構(gòu)成腸道與膽道、膽流與血流之間的解剖屏障;生理性膽汁流動阻礙細(xì)菌存留于膽管黏膜上;生理濃度時，膽汁酸鹽能抑制腸道菌群的生長;肝臟Kupffer細(xì)胞和免疫球蛋白可形成免疫防御屏障，因此正常人膽汁中無細(xì)菌。當(dāng)膽道系統(tǒng)發(fā)生病變時(如結(jié)石、蛔蟲、狹窄、腫瘤和膽道造影等)，可引起膽汁含菌數(shù)劇增，并在膽道內(nèi)過度繁殖，形成持續(xù)菌膽癥。目前認(rèn)為，細(xì)菌也可通過淋巴管、門靜脈或肝動脈進(jìn)入膽道。AOSC術(shù)中膽汁細(xì)菌培養(yǎng)陽性率可高達(dá)95.64%～100%。當(dāng)膽道急性化膿性感染經(jīng)手術(shù)去除梗阻因素，確認(rèn)臨床治愈后，較長時期膽汁內(nèi)細(xì)菌仍然存在。目前對膽汁難以凈化的原因和機(jī)制尚不十分清楚。細(xì)菌的種類絕大多數(shù)為腸源性細(xì)菌，以需氧革蘭陰性桿菌陽性率最高，其中以大腸埃希桿菌最多見，也可見大腸埃希桿菌、副大腸埃希桿菌、產(chǎn)氣桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌和克雷白桿菌屬等。革蘭陽性球菌則以糞鏈球菌、肺炎球菌及葡萄球菌較多見。隨著培養(yǎng)、分離技術(shù)的改進(jìn)，膽汁中厭氧菌檢出率明顯增高，陽性率可達(dá)40%～82%，菌種也與腸道菌組一致，主要為類桿菌屬，其中以脆弱擬桿菌、梭狀桿菌常見。需氧和厭氧多菌種混合感染是AFC細(xì)菌學(xué)特點(diǎn)。細(xì)菌產(chǎn)生大量強(qiáng)毒性毒素是引起本病全身嚴(yán)重感染癥候、休克和多器官衰竭的重要原因。細(xì)菌是急性膽管炎發(fā)病的必要因素，但并非有菌膽癥的病人均發(fā)病。近來， 不少臨床和實(shí)驗研究結(jié)果表明，膿毒癥的嚴(yán)重程度及病死率并不完全依賴于侵入微生物的種類和毒力。
2.膽道梗阻和膽壓升高
導(dǎo)致膽道梗阻的原因有多種，我國常見的病因依次為：結(jié)石、寄生蟲感染(蛔蟲、中華分支睪吸蟲)、纖維性狹窄。其他較少見的梗阻病因有：膽腸吻合術(shù)后吻合口狹窄、醫(yī)源性膽管損傷狹窄、先天性肝內(nèi)外膽管囊性擴(kuò)張癥、先天性胰膽管匯合畸形、十二指腸乳頭旁憩室、原發(fā)性硬化性膽管炎、各種膽道器械檢查操作等。西方國家則以膽管繼發(fā)結(jié)石和乏特壺腹周圍腫瘤較多見。膽道梗阻所致的管內(nèi)高壓是AFC發(fā)生、發(fā)展和惡化的首要因素。動物實(shí)驗證明，結(jié)扎狗的膽總管，向膽管內(nèi)注入大腸埃希桿菌，狗在24h內(nèi)出現(xiàn)高熱，2天內(nèi)死亡。如果向未結(jié)扎膽總管的膽管內(nèi)注入等量的大腸埃希桿菌，動物則不發(fā)生癥狀。實(shí)驗還證明，當(dāng)膽管內(nèi)壓>2.9kPa(30cmH2O)時，細(xì)菌及其毒素即可反流入血而出現(xiàn)臨床感染癥候。梗阻愈完全，管內(nèi)壓愈高，菌血癥和內(nèi)毒素血癥發(fā)生率愈顯著。在膽管持續(xù)高壓下，膽-血屏障損壞是膽道內(nèi)細(xì)菌反流入血形成菌血癥的前提。通過向膽道內(nèi)逆行注入各種示蹤物質(zhì)，借助光鏡、電鏡和核素等技術(shù)已經(jīng)顯示，在膽道高壓狀態(tài)下膽道循環(huán)系統(tǒng)反流的可能途徑：①經(jīng)肝細(xì)胞反流：當(dāng)膽道梗阻和膽汁淤滯時，肝細(xì)胞可通過吞噬的方式將膽汁中成分吸入肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，并轉(zhuǎn)送到Disse間隙。②經(jīng)肝細(xì)胞旁路反流。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，不少AFC病人作膽管減壓術(shù)，當(dāng)排出高壓膽汁后，血壓迅速回升和脈率減慢，顯然難用單純感染性休克合理解釋，表明有神經(jīng)因素的參與。
3.內(nèi)毒素血癥和細(xì)胞因子的作用
內(nèi)毒素是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的一種脂多糖成分，其毒性存在于類脂A中。內(nèi)毒素具有復(fù)雜的生理活性，在AOSC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。
(1)內(nèi)毒素直接損害細(xì)胞
使白細(xì)胞和血小板凝集，內(nèi)毒素主要損害血小板膜，亦可損害血管內(nèi)膜，使纖維蛋白沉積于血管內(nèi)膜上增加血管阻力，再加上肝細(xì)胞壞死釋放的組織凝血素，因而凝血機(jī)制發(fā)生嚴(yán)重阻礙。血小板被破壞后可釋放血栓素，它可強(qiáng)化兒茶酚胺等血管活性物質(zhì)，引起外周血管的收縮以及肺循環(huán)改變。血小板凝集導(dǎo)致微循環(huán)中血栓形成，堵塞微血管，使毛細(xì)血管的通透性增加，這種微血管障礙可遍及全身各重要器官，引起肺、腎和肝等局灶性壞死和功能紊亂。
(2)內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生一種多肽物質(zhì)即腫瘤壞死因子(TNF)
在TNF作用下發(fā)生一系列由多種介質(zhì)參與的有害作用：①TNF激活多核白細(xì)胞而形成微血栓，血栓刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋出白介素和血小板激活因子，使血小板凝集，促進(jìn)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。②被激活的多核白細(xì)胞釋放大量氧自由基和多種蛋白酶。前者加重?fù)p害中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞而增加血管內(nèi)凝血，還損害組織細(xì)胞膜、線粒體膜和溶解溶酶體，嚴(yán)重破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生物功能。后者損害血管內(nèi)皮細(xì)胞和纖維連接素并釋放緩激肽，增加血管擴(kuò)張和通透性，使組織水腫和降低血容量。③TNF通過環(huán)氧化酶催化作用，激活花生四烯酸，產(chǎn)生血栓素和前列腺素，前者使血管收縮和血小板凝集，后者使血管擴(kuò)張和通透性增加。④TNF還經(jīng)脂氧化酶作用，使花生四烯酸產(chǎn)生具有組胺效應(yīng)的白細(xì)胞三烯，加重血管通透性。在休克進(jìn)展中，組織嚴(yán)重缺血缺氧、結(jié)構(gòu)破壞，又可釋放出多種毒性體液因子，如組胺、五羥色胺、氧自由基、多種蛋白水解酶、心肌抑制因子、前列腺素和內(nèi)腓肽等，進(jìn)一步加重組織損害，形成了以細(xì)菌毒素為主、啟動并激活體內(nèi)多種體液介質(zhì)參與的相互促進(jìn)的惡性循環(huán)。由腸道陽性球菌所產(chǎn)生外毒素，也參與了收縮血管、溶解血細(xì)胞和凝集血小板等作用。
(3)內(nèi)毒素激活補(bǔ)體反應(yīng)：
補(bǔ)體過度激活并大量消耗后，喪失其生物效應(yīng)，包括炎性細(xì)胞趨化、調(diào)理和溶解細(xì)菌等功能，從而加重感染和擴(kuò)散。補(bǔ)體降解產(chǎn)物刺激嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺，加重血管壁的損傷。
(4)產(chǎn)生免疫復(fù)合物：
一些細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素具有抗原性，它與抗體作用所形成的免疫復(fù)合物，沉積在各臟器的內(nèi)皮細(xì)胞上，可發(fā)生強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞發(fā)生蛻變、壞死，加重多器官損害。
(5)氧自由基對機(jī)體的損害：
AFC的基本病理過程(膽道梗阻、感染、內(nèi)毒素休克和器官功能衰竭、組織缺血/再灌注)均可引起氧自由基與過氧化物的產(chǎn)生，氧自由基的脂質(zhì)過氧化作用，改變生物膜的流動液態(tài)性，影響鑲嵌在生物膜上的各種酶的活性，改變生物膜的離子通道，致使大量細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，造成線粒體及溶酶體的破壞。氧自由基還可通過激活磷脂酶，催化膜磷脂釋放對白細(xì)胞具有趨化作用的花生四烯酸和血小板激活因子，從而使白細(xì)胞大量積聚，加重炎癥反應(yīng)。這些白細(xì)胞又產(chǎn)生大量氧自由基，形成惡性循環(huán)，對機(jī)體組織和肝膽系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害。
4.高膽紅素血癥
正常肝臟分泌膽汁的壓力為3.1kPa(32cmH2O)。當(dāng)膽管壓力超過約3.43kPa(35cmH2O)時，肝毛細(xì)膽管上皮細(xì)胞壞死、破裂，膽汁經(jīng)肝竇或淋巴管逆流入血，即膽小管靜脈反流，膽汁內(nèi)結(jié)合和非結(jié)合膽紅素大量進(jìn)入血循環(huán)，引起以結(jié)合膽紅素升高為主的高膽紅素血癥。如果膽管高壓和嚴(yán)重化膿性感染未及時控制，肝組織遭到的損害更為嚴(yán)重，肝細(xì)胞攝取與結(jié)合非結(jié)合膽紅素的能力急劇下降，非結(jié)合膽紅素才明顯增高。高膽紅素血癥是加重AFC不可忽視的因素，其危害尚不完全清楚，較肯定的有：①膽紅素進(jìn)行性增高，可導(dǎo)致各臟器膽紅素沉著，形成膽栓，影響各主要臟器的功能。②膽汁酸有抑制腸腔內(nèi)大腸埃希桿菌生長和清除內(nèi)毒素的作用，當(dāng)梗阻性黃疸時，腸內(nèi)缺乏膽酸，大腸埃希桿菌大量繁殖及釋放大量內(nèi)毒素。AFC的胃腸黏膜受損加重，導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素吸收移位至門靜脈。另外，梗阻性黃疸及膽管感染時肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除細(xì)菌和毒素的功能減弱，門靜脈內(nèi)的細(xì)菌和毒素易進(jìn)入體循環(huán)，更加重了膽源性內(nèi)毒素血癥的程度。③腸內(nèi)缺少膽酸使脂溶性維生素不能吸收，其中維生素K是肝內(nèi)合成凝血酶原的必需成分，因而可導(dǎo)致凝血機(jī)制障礙。
5.機(jī)體應(yīng)答反應(yīng)
(1)機(jī)體應(yīng)答反應(yīng)異常：
臨床常注意到，手術(shù)中所見病人的膽道化膿性感染情況與其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度常不完全一致。僅僅針對細(xì)菌感染的措施，常難以糾正膿毒癥而改善病人預(yù)后。上述現(xiàn)象提示必有致病微生物以外的因素在膿毒癥發(fā)病中起著支配作用。近年來，在細(xì)胞和分子水平上逐漸積累的臨床和動物實(shí)驗研究資料正在越來越清楚地揭示，膿毒癥的臨床病理表現(xiàn)是宿主對各種感染和非感染性損傷因素異常反應(yīng)而導(dǎo)致體內(nèi)急性生理紊亂的結(jié)果。原有嚴(yán)重疾病所致器官組織的損害和繼發(fā)感染固然是重要的啟動因素，但由各種損傷動因所觸發(fā)的體內(nèi)多種內(nèi)源性介質(zhì)反應(yīng)在膿毒癥和多器官功能障礙的發(fā)病中所起的介導(dǎo)作用也非常重要。
(2)免疫防御功能減弱：
本病所造成的全身和局部免疫防御系統(tǒng)的損害是感染惡化的重要影響因素。吞噬作用是人體內(nèi)最重要的防御功能。肝竇壁上的庫普弗細(xì)胞占全身巨噬細(xì)胞系統(tǒng)即網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的70%，它具有很強(qiáng)的清除微生物、毒素、免疫復(fù)合物及其他巨分子化學(xué)物質(zhì)的功能，是阻止這些異物從膽管入血或從血液入膽管的重要屏障。膽管梗阻、高壓和感染均可削弱庫普弗細(xì)胞的吞噬功能。AFC的肝組織可發(fā)生肝竇嚴(yán)重炎變、壞死，加上過去反復(fù)急、慢性交替感染所致的肝纖維化、萎縮或膽汁性肝硬化，庫普弗細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損更甚。血漿中的調(diào)理素和纖維連結(jié)素是促進(jìn)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬功能的體液介質(zhì)，感染過程中，它們在血中含量減少，也間接反映出免疫功能下降。阻塞性黃疸病人的細(xì)胞和體液免疫機(jī)制均受抑制，黃疸加深時間越長免疫受損越重。有實(shí)驗還證明，梗阻性黃疸動物的細(xì)胞免疫功能受損，主要表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞識別抗原的能力受到抑制，可能與細(xì)胞介導(dǎo)免疫缺陷或產(chǎn)生某種抑制因子有關(guān)。
二、發(fā)病機(jī)制
病變部位和程度與梗阻部位、范圍、完全與否、持續(xù)時間，細(xì)菌毒力、病人體質(zhì)、營養(yǎng)狀況、有無并發(fā)癥、治療是否及時等多因素相關(guān)。
膽管急性化膿性感染在膽管內(nèi)高壓未及時解除時，炎性迅速加重并向周圍肝組織擴(kuò)展，引起梗阻近側(cè)所有膽管周圍化膿性肝炎，進(jìn)而因發(fā)生多處局灶性壞死、液化而形成多數(shù)性微小肝膿腫。各級肝膽管還可因管壁嚴(yán)重變性、壞疽或穿孔，高壓膿性膽汁直接進(jìn)入肝組織，加速肝炎發(fā)展和膿腫形成。
微膿腫繼續(xù)發(fā)展擴(kuò)大或融合成為肝內(nèi)大小不等的膿腫，較表淺者常可自潰而破入鄰近的體腔或組織內(nèi)，形成肝外的化膿性感染或膿腫，常見的有膈下膿腫，局限性或彌漫性化膿性腹膜炎，還可穿破膈肌而發(fā)生心包積膿、膿胸、胸膜肺支氣管膿瘺和腹壁膿腫等。膽管下端梗阻引起的肝外膽管或膽囊壞疽、穿孔致膽汁性腹膜炎也較常見。乏特壺腹部梗阻致胰管內(nèi)壓增高，可并發(fā)重型急性胰腺炎。
肝膿腫發(fā)展過程中，還可腐蝕毀損血管壁(多為門靜脈或肝靜脈分支)，若膿腫又與膽管相通時，則出現(xiàn)膽道出血。膽管壁糜爛、潰瘍，損害伴行血管也是膽道出血的原因之一 。
細(xì)菌、毒素、膽管內(nèi)感染物質(zhì)如膽砂石、蛔蟲或蟲卵，可經(jīng)膽管-肝竇瘺、膽管-肝膿腫-血管瘺或膽管-血管瘺直接進(jìn)入血液循環(huán)，產(chǎn)生嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥、多菌種敗血癥及膿毒敗血癥，并造成多系統(tǒng)器官急性化膿性損害，較常發(fā)現(xiàn)的有急性化膿性肺炎、肺膿腫、間質(zhì)性肺炎、肺水腫、腎炎、腎皮質(zhì)及腎小管上皮變性壞死、心肌炎、心包炎、脾炎、腦炎、胃腸道黏膜充血、糜爛和出血等。這些嚴(yán)重全身感染性損害是導(dǎo)致病情重篤、休克難于逆轉(zhuǎn)和發(fā)生多器官衰竭的病理基礎(chǔ)。
應(yīng)該指出，急性膽管炎和膽源性膿毒癥時肝臟和膽道的病理損害是變化多樣的，但肝膽系統(tǒng)的大體和鏡下病理改變與病人臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度卻未必一致。在膽管樹內(nèi)有或無膿性膽汁的膽道梗阻病人之間，臨床表現(xiàn)上并無恒定的差異。肝臟病理組織學(xué)改變與膽道梗阻的病因、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗室檢查結(jié)果之間均未發(fā)現(xiàn)有顯著相關(guān)性。
AOSC尚沒有統(tǒng)一的分型，為了醫(yī)療的實(shí)際需要，可根據(jù)病理特點(diǎn)、疾病過程與臨床表現(xiàn)相結(jié)合進(jìn)行分型。
1.病理分型
(1)膽總管梗阻型膽管炎：
主要由于膽總管的梗阻而發(fā)生的AFC，此型占80%以上。病理范圍波及整個膽道系統(tǒng)，較早出現(xiàn)膽道高壓和梗阻性黃疸，病情發(fā)展迅速，很快成為全膽道膽管炎。
(2)肝內(nèi)膽管梗阻型膽管炎：
主要是肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管狹窄發(fā)生的膽管炎。因病變常局限于肝內(nèi)的一葉或一段，雖然有嚴(yán)重感染存在，可無明顯腹部疼痛，黃疸也往往較少發(fā)生。此型膽管炎的臨床癥狀比較隱蔽，同時由于肝內(nèi)感染灶因膽管梗阻，得不到通暢引流，局部膽管擴(kuò)張，很快出現(xiàn)膽道高壓，膽血屏障被破壞，大量細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入血內(nèi)，發(fā)生敗血癥。
(3)胰源性膽管炎：
膽道急性感染時，可發(fā)生急性胰腺炎。反之，胰腺炎時，胰液反流入膽管引起胰源性膽管炎或膽囊炎。此型病人往往是胰腺炎與膽管炎同時存在，增加了病理的復(fù)雜性與嚴(yán)重性。
(4)膽道反流性膽管炎：
在膽道腸道瘺或膽腸內(nèi)引流術(shù)后，特別是膽總管十二指腸吻合術(shù)后，由于腸道內(nèi)容物和細(xì)菌進(jìn)入膽道，尤其當(dāng)膽道有梗阻時，可引起復(fù)發(fā)性反流性膽管炎。
(5)寄生蟲性膽管炎：
臨床上常見的寄生蟲性膽管炎，多由膽道蛔蟲所引起，約占膽道疾病的8%～12%?；紫x進(jìn)入膽道后，蟲體刺激膽總管末端括約肌，病人發(fā)生陣發(fā)性疼痛，由于蛔蟲帶入細(xì)菌感染和阻塞，可發(fā)生急性化膿性膽管炎。中華分支睪吸蟲通過第一宿主淡水螺和第二宿主淡水魚蝦，發(fā)育過程中被人體攝入，寄生于肝膽管和膽囊內(nèi)。如引起膽道梗阻和感染，可發(fā)生急性膽管炎，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)梗阻性黃疸和肝膿腫。肝包囊蟲破入膽道后，也可發(fā)生急性膽管炎。嚴(yán)重的膽道感染可引起中毒性休克。
(6)醫(yī)源性膽管炎：
內(nèi)鏡技術(shù)和介入治療的發(fā)展，相應(yīng)一些操作如PTC、PTCD、ERCP、EST、經(jīng)T管進(jìn)行膽道造影、經(jīng)T管竇道膽道鏡取石等，術(shù)后發(fā)生急性膽管炎的幾率越來越多，特別是在膽道梗阻或感染的情況下更易發(fā)生。
2.臨床分型
(1)暴發(fā)型：
有些AFC可迅速發(fā)展為感染性休克和膽源性敗血癥，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)閺浡匝軆?nèi)凝血(DIC)或多器官系統(tǒng)衰竭(MODS)。肝膽系統(tǒng)的病理改變呈急性蜂窩織炎，病人很快發(fā)展為致命的并發(fā)癥。
(2)復(fù)發(fā)型：
若膽管由結(jié)石或蛔蟲形成活塞樣梗阻或不完全梗阻，感染膽汁引流不暢，肝膽系統(tǒng)的急性、亞急性和慢性病理改變可交替出現(xiàn)并持續(xù)發(fā)展。膽道高壓使毛細(xì)膽管和膽管周圍發(fā)生炎癥、局灶性壞死和彌漫性膽源性肝膿腫。感染也可擴(kuò)散到較大的肝內(nèi)、外膽管壁，引起膽管壁潰瘍以及全層壞死穿孔，形成膈下或肝周膿腫。肝內(nèi)或肝周膿腫可能是化膿性細(xì)菌的潛在病灶，使急性膽管炎呈多次復(fù)發(fā)的病理過程。感染灶內(nèi)血管膽管瘺，可導(dǎo)致膽道感染和周期性大出血。
(3)遷延型：
在膽管不全性梗阻和慢性炎癥情況下，膽管壁發(fā)生炎性肉芽腫和纖維性愈合，繼而發(fā)展為瘢痕性膽管狹窄、膽汁性肝硬化和局灶性肝萎縮等病理改變。這些改變又常合并肝內(nèi)隱匿性化膿性病灶，在肝功能逐漸失代償情況下，致使急性化膿性膽管炎的臨床經(jīng)過呈遷延性，最終發(fā)展為整個肝膽系統(tǒng)多種不可逆性病理損害，預(yù)后不良。
(4)彌漫型：
AOSC的感染成為全身性膿毒血癥。由于感染的血液播散，引起肝、肺、腎、脾、腦膜等器官的急性化膿性炎癥或膿腫形成。在急性化膿性膽管炎反復(fù)發(fā)作下，出現(xiàn)多器官和系統(tǒng)功能衰竭。
以上各型在個別患者發(fā)病時，可交替或組合出現(xiàn)，每次發(fā)作又可因緩急、輕重和病理特征的不同而出現(xiàn)個體差異。因此患者每次就診時，都應(yīng)根據(jù)當(dāng)時的具體情況進(jìn)行個體化處理。
